【关键词】 载脂蛋白E类 基因多态性 冠状动脉疾病
载脂蛋白E(apoE)是一种富含精氨酸（Arg）的碱性蛋白质，由于apoE与冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)关系密切，至今仍然是大家研究的热点之一。研究认为apoE是人体中最重要的载脂蛋白之一，其基因多态性是决定血脂水平进而影响动脉粥样硬化发生发展的遗传因素之一， apoE 缺陷的人血浆胆固醇(TC)水平明显上升，容易发展为CHD。近年来从apoE 的基因多态性出发，研究apoE在CHD发病机制中的作用取得很大进展。笔者就此作一简要的综述。
1 人类apoE的生物学特性
1.1 人类apoE的分子生物学 人apoE的双性а-螺旋结构是其结合和转运脂质的结构基础。它由299个氨基酸组成，分子量34145D ，含32个Arg和12个半胱氨酸（Lys）。apoE 分子可被凝血酶分解为二个区域，N-端区较稳定，该片段的136～158 位肽段为受体结合位点。C-2端区不稳定，是与脂蛋白的结合区。apoE异构体突变常发生在中段（112～158氨基酸残基），这些突变几乎均导致各种高脂蛋白血症和其他的动脉粥样硬化性疾病，说明了该区段的重要性。
1.2 人类apoE的基因结构 apoE由位于人类第19号染色体上的单一结构基因所编码，基因长度约为3.7kb。包括4个外显子（长度分别为44、66、193和860bp）和3个内含子（长度分别为760、1092和582bp）。apoE蛋白前体由317个氨基酸组成，含有18个氨基酸的信号肽，成熟的apoE蛋白由299个氨基酸组成。apoE基因的调节区位于5′末端上游和第一个内含子中。
1.3 人类apoE的多态性 apoE具有明显的多态性，已发现至少30种以上的多态性。人apoE主要有3种异构体即E2、E3、E4，在人群中主要表现两种多态性，即外显子4和内含子1内增强元件的多态性。外显子4基因的3种等位基因组成六种基因型：3种纯合子即E2/2、E3/3、E4/4；3种杂合子为E3/2、E4/2、E4/3。3种等位基因形成的3个异构体间的区别仅在于第112位和158位氨基酸残基的不同。ε3的产物在112位是Arg，158位是Lys；ε2在这两个位点均为Lys；ε4均为Arg。apoE3和apoE4与LDL受体有相同的结合活性，apoE2与低密度脂蛋白(LDL)受体结合活性差，只有apoE3或apoE4与LDL受体结合活性的2%。
2 apoE基因多态性与CHD的关系
2.1 apoE生理功能与CHD的关系 apoE是多种脂蛋白的重要结构及功能蛋白质。其主要存在于乳糜微粒（CM）、VLDL、LDL和部分高密度脂蛋白（HDL）中。体内许多组织能合成和分泌apoE，主要由肝脏合成，近来发现脑、肾、骨胳、肾上腺及巨噬细胞也能合成。apoE作为配体与机体组织细胞的LDL受体、VLDL受体结合，有助于脂质在周围组织被利用及将胆固醇运送至肝脏代谢排除。apoE基因多态性与CHD及动脉粥样硬化的血脂代谢异常尤其是LDL、TC增高的关系最为密切，其他诸如脂蛋白α、甘油三酯(TG)等也与CHD有关系。apoE基因多态性一旦发生变化，可引起一系列的疾病。祝成亮等［1］应用多重聚合酶链反应对113例高脂血症患者和108例健康对照者进行apoE基因型分析，高脂血症患者中apoE的ε4等位基因频率明显高于健康对照组，认为apoE基因多态性与高脂血症有关。而此因素正是CHD的危险因素之一，可见apoE是脂类代谢和心血管疾病的决定因子之一。
2.2 apoE基因多态性和(或)多因素相互作用与CHD的关系 人们早就注意到apoE基因型的种族变异性，近年来国内外许多研究表明［2～5］，apoE基因型及等位基因频率存在种族和地域的差异，且分布不同。欧洲从北到南apoE4等位基因频率是降低的，其中芬兰CHD发病率居世界首位，其人群中ε4等位基因的频率最高为22.74%；非洲黑人和巴布亚岛新几内亚人中apoE4等位基因频率是升高的；而在中国、日本等亚洲人群CHD发病率相对较低，ε4等位基因也相对较低，约为6.7%。
Keavney等［6］研究了4685例心肌梗死患者和3460例健康人后发现，携带有ε2/3、ε3/3和ε3/4基因型的个体发生心肌梗死的概率逐渐升高。Ranjith等［7］报道具有ε3/4基因型的北美印第安青年人群中&<45岁发生心肌梗死的比率增高，而且这一基因型也明显影响低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平，易于导致早期动脉硬化。在高加索的研究中，Freitas［8］分析了624例30～50岁健康人和640例小于50岁的CHD患者，发现两组间ε4等位基因的表现型有明显差异，而ε2具有明显的保护作用。这些资料均支持apoE等位基因是CHD的遗传易患因素。
也有研究表明，apoE基因多态性与CHD的严重程度有关，还有一些研究没有发现这种相关性，迄今为止对这些结论尚未有明确的定论。大多数学者倾向于认为apoE基因多态性在CHD中起一定作用，但并非是独立因素。Song等［9］收集了从1996～2004年发表的48篇文献中apoE与CHD关系的数据，认为以上不同的结论是由于研究方法、区域、种族、性别不同或者基因与基因之间的相互作用而导致的，但apoE的ε4等位基因依然与CHD联系较大，能使CHD发病风险增高42%。apoE异构体不同的受体结合活性，导致个体间血脂水平差异，这可能是apoE基因多态性与CHD的发生发展密切相关的重要解释。
2.3 apoE基因多态性主要基因型与CHD的关系 随着分子生物学技术的迅速发展和对apoE基因多态性研究的深入，方向侧重于各个基因型对CHD影响的研究。apoE基因型频率：E3/3&>E2/3和E3/4&>E2/2、E2/4和E4/4［10，11］。何印蕾等［12］以壮族42例、汉族52例CHD患者为研究对象，用聚合酶链反应（PCR）技术分析壮、汉两个民族CHD患者apoE基因多态性与CHD的关系。发现壮、汉两民族CHD人群中apoE基因多态性（ε2等位基因缺失）为CHD的危险因子之一，且壮族人群中ε2等位基因频率(0.239)明显高于汉族(0.101)，P&<0.05，壮族人ε4等位基因频率明显低于汉族及CHD组(P&<0.05)。孙赞等［13］对50例CHD患者和156例正常对照者的apoE基因多态性的研究表明，健康人群apoE基因型及等位基因频率的分布没有年龄和性别的差异（P&>0.05），CHD组E3等位基因频率明显低于对照组，而E4等位基因频率则明显高于对照组（P=0.02）。两者均表明apoE4等位基因系CHD的危险因素，而apoE2等位基因则具有保护作用。
许英等［14］通过52例CHD患者和60例正常对照者探讨ApoE基因多态性与CHD的相关关系。结果显示，CHD组ε3/3型频率为61.5%，低于对照组的76.7%，而ε3/4基因型频率CHD组为17.3%，明显高于对照组8.3%。等位基因分析CHD组ε3等位基因频率为59.6%，明显低于对照组76.7%，ε4等位基因频率为21.2%，明显高于对照组的4.2%。杨丽霞等［15］对50例CHD患者和156例正常对照者的apoE基因多态性的研究表明，CHD组携带E3/4基因型较对照组增高，对照组携带E3/3基因型较CHD组增高(P&<0.05)。王学铭［16］对apoE基因多态性与CHD发病的意义关联进行研究。探讨了apoE3/4等位基因频率升高是CHD发病的重要危险因素。丁福祥等［17］、楚玉荣等［18］均应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）基因分析方法研究apoE基因多态性与早发CHD的相关关系及其对血脂水平的影响。这些研究认为apoEε4等位基因是CHD的遗传易患因子之一，而apoEε3具有保护作用。
3 结语
CHD是一种数量性状，由多基因决定，并受环境等因素影响的疾病。apoE是CHD发生、发展的遗传因素之一。随着分子生物学技术的迅速发展，对apoE基因多态性与CHD的关系研究不断深入，如果能确定易致CHD发病的apoE敏感基因型，对于发现CHD的高危人群有很重要的意义，有望从其基因表达和调控以及对它们保护基因出发，为及早发现CHD易感人群并进行一级预防提供强有力的依据；同时，也可能为它在CHD的诊断和预防、药物开发等方面开拓新的前景。
参考文献
［1］ 祝成亮，周新，刘芳，等.载脂蛋白E基因多态性与血脂水平的关系［J］.中国动脉硬化杂志，2005，(13):203-206.
［2］ Wang CH， Zhou X. Meta-analysis for relationship between apoE gene polymorphism and coronary heart disease［J］.Zhonghua YuFang YiXue ZaZhi，2003，37(5):368-370.
［3］ Banares VG， Peterson G， Aguilar D， et al. Association between the APOE 4 allele and ather osclerosisis isage dependent among Argentine males［J］，2005，77(2):247-256.
［4］ Yang SL， He BX，Liu HL，et al. Apolipoprotein E gene polymorphisms and risk for coronary artery disease in Chinese Xinjiang Uygur and Han population［J］.Chin Med Sci，2004，19(2):150-154.
［5］ 廖启洪，梁志东，胡世红，等.广西壮族人群载脂蛋白E基因多态性与冠心病的关系［J］.四川大学学报:医学版，2004，35(2):284-286.
［6］ Keavney B， Palmera A， Parish S，et al. Lipid related gene sand myocardial infarction 468 cases and 3460 controls : discrepancies between genotype， blood lipid concentrations， and coronary disease risk ［J］. Int J Epidemiol，2004，33:1002-1013.
［7］ Ranjith N， Pegoraro R J，Rom L，et al. Lp(a) and ApoE polymorphisms in young South African Indianswithmyocardial infarction［J］. Cardiovasc J SAfr，2004，15(3):111-117.
［8］ Freitas EM， Phan TC， Herbison CE，et al. The poliovirus receptor related 2（PRR2）and apolipoprotein E gene and coronary heart disease［J］. Cardiovasc Risk，2002，9(1):59-65.
［9］ Song Y， Stampfer MJ，Liu S. Meta analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease ［J］. Ann Intern Med，2004，14(1):137-147.
［10］ 徐志强.载脂蛋白E基因多态性与冠状动脉硬化性心脏病关系的研究进展［J］.医学综述，2007，13(6):401-403.
［11］ 郭贤利，王艳梅.载脂蛋白E基因的多态性及临床意义［J］.检验医学与临床，2007，4(9):869-870.
［12］ 何印蕾，黄跃斌，覃志坚，等.广西百色地区壮、汉两民族冠状动脉粥样硬化性心脏病患者载脂蛋白E的基因多态性［J］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11(38):7647-7650.
［13］ 孙赞，李玲，马庆宏.载脂蛋白E基因多态性与血脂和冠状动脉粥样硬化性心脏病相关性的研究［J］.辽宁医学杂志，2008，22(1):7-11.
［14］ 许英，施耀岳.载脂蛋白E基因多态性与冠心病关系的研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2007，28(20):2444-2445.
［15］ 杨丽霞，李松森，齐峰，等.冠心病患者载脂蛋白E基因多态性及其与血脂的关［J］系.中国现代医学杂志，2008，18(4):364-367.
［16］ 王学铭，李云贵，曾明，等.载脂蛋白E基因多态性与冠心病的关联研究［J］.长沙医学院学报，2007，20(6):8-10.
［17］ 丁福祥，刘华欣，刘同库.载脂蛋白E基因多态性与早发冠心病遗传关系研究［J］.中国热带医学，2008，8(1):41-42.
［18］ 楚玉荣，楚智慧，朱颖钊.载脂蛋白E基因多态性与早发冠心病及血脂含量的关系［J］.心血管康复医学杂志，2007，16(4):334-336.