乌司他丁联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血的疗效评价

【摘要】 目的：探讨乌司他丁联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血的临床意义。方法：60例蛛网膜下腔出血患者随机分为两组，每组30例，联合组(A组)在常规治疗基础上给予乌司他丁联合法舒地尔治疗，法舒地尔组(B组)在常规治疗基础上给予法舒地尔治疗，分别于发病后3、5、7d采用放射免疫法测定血清肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素6（IL6）、白细胞介素8（IL8）水平，比较两组的治疗效果。结果：联合组血清TNFα、IL6、IL8水平在发病后3、5、7d时间点均较法舒地尔组低 (P&<0.05)；发病后10d联合组神经功能评分(GCS评分)较法舒地尔组显著增高(P&<0.05)。结论：乌司他丁联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血疗效显著，可以降低蛛网膜下腔出血早期血清TNFα、IL6、IL8的水平，有利于神经功能的恢复和改善预后。

【关键词】 蛛网膜下腔出血；乌司他丁；法舒地尔

［ABSTRACT］ Objective: To evaluate the efficacy of ulinastatin combining with fasudil on the subarachnoid hemorrhage. Methods: A total of 60 patients with subarachnoid hemorrhage were randomly pided into ulinastatin combining with fasudil group (group A) and fasudil group (group B) by half. Based on routine therapy， group A was also given ulinastatin combining with fasudil， while group B was only given fasudil. Therapeutic effects of the two groups were evaluated and compared 3， 5， and 7 days after onset by detecting serum TNFа，IL6 and IL8 levels with radioimmunoassay method. GCS were also determined in all the patients within 12 hours and 10 days of onset. Results: The serum TNFа， IL6 and IL8 levels were all significantly lower in group A than that in group B 3， 5 and 7 days after onset (P&<0.05). GCS were significantly higher in group A than that in group B 10 days after onset(P&<0.05). Conclusion: Combination of ulinastatin and fasudil can improve the prognosis of subarachnoid hemorrhage patients by reducing serum TNFа IL6 and IL8 levels as well as improving nervous function.

　　
［KEY WORDS］ Subarachnoid hemorrhage; Ulinastatin; Fasudil

　　脑血管痉挛（cembvascular spasm， CVS）是蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhag，SAH）主要的并发症之一，是增加患者死亡率和致残率的主要原因，因此，SAH早期预防CVS，改善脑组织灌注显得格外重要。有研究发现，SAH后肿瘤坏死因子α（TNFα)、白细胞介素6(IL6)和白细胞介素8(IL8)的大量生成促进炎症反应，导致了脑血管结构和血脑屏障的破坏，从而进一步加剧病情；抑制、减少炎性细胞因子的释放有利于神经功能的恢复。本文回顾性分析我院ICU2007年6月～2009年12月收住的60例SAH患者临床资料，旨在探讨早期联合应用乌司他丁与法舒地尔治疗SAH的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

　　
本组60例SAH患者，男性25例，女性35例，年龄40～70岁，均于发病后12h内入院，入院时GCS评分3～12分。60例经头颅CT证实为SAH。将患者随机分为两组：A组（联合组）30例，男性14例，女性16例，平均年龄(46.65±10.53)岁。B组（法舒地尔组）30例，男性11例，女性19例，平均年龄(50.00±11.02)岁。发病前无重要脏器疾病。两组一般资料经检验差异无统计学意义(P&>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

　　
患者入院后给予常规治疗，有手术指征的予以手术治疗。A组在常规治疗的基础上加用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司）20万U加入生理盐水50mL微泵静注，12h 1次，连续用10d；予法舒地尔（天津红日药业股份有限公司）30mg/次，稀释于100mL生理盐水，30min内静脉滴注，8h 1次，连用10d。B组：在常规治疗的基础上加用法舒地尔，方法同上。于病后第3、5、7天上午6～8时抽取静脉血2mL，注入试管中待凝固后分离血清，低温保存。采用放射免疫法测定血清TNFα、IL6、IL8（试剂盒由北雅免疫生物技术研究所提供），严格按试剂盒详细说明操作。
宋淑玲等.乌司他丁联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血的疗效评价
1.3 统计学处理

　　
采用SPSS14.0统计学软件进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验进行比较，检验水准α=0.05，

2 结果

　　
发病后第3、5、7天，A组患者血清中TNFα、IL6和IL8的水平明显低于B组(P&<0.05)（表1）；A、B组入院时GCS评分分别为（6.87±2.98)、(6.86±3.10)分，差异无统计学意义（P&>0.05);病后第10天，A组患者的GCS评分［（12.87±2.89)分］明显高于B组［（9.39±2.91)分］(P&<0.05)，表明乌司他丁联合法舒地尔治疗SAH能明显地降低患者血清中TNFα、IL6和IL8的水平，促进神经功能的恢复。
表1 两组患者发病后第3、5、7天TNFα、IL6和lL8的水平比较 μg/L（±s)

指标
A组 （n=30)
3d5d　　7d

B组 (n=30)
3d5d　　7d
TNFα1.41±0.46* 1.35±0.07* 1.28±0.07*　　 1.43±0.05 1.39±0.07 1.32±0.07
IL60.19±0.03* 0.27±0.03* 0.29±0.03*　　 0.21±0.03 0.29±0.03 0.31±0.03
lL80.19±0.03* 0.36±0.03* 0.47±0.03*　　 0.32±0.04 0.37±0.03 0.49±0.03

　　 注：同时间段与B组比较，*P&<0.05。

3 讨论

　　
许多疾病进程都能引发全身炎症反应综合征，最终导致多器官功能障碍综合征，后者死亡率高。炎症反应是SAH后病理生理的重要部分。中枢神经系统损伤后有类似外周器官的免疫激活，释放大量免疫调节物质，引导黏附分子表达、细胞渗透、炎性分子和生长因子分泌，导致细胞再生或死亡［1，2］。炎性细胞因子在脑组织超表达致使神经元赖以存在的环境发生变化，使神经元变性［3，4］。SAH后巨噬细胞可渗透入蛛网膜下腔，释放兴奋性氨基酸、自由基等毒性化合物，导致CVS。乌司他丁是一种广谱的酶抑制剂，在一定程度上抑制纤溶酶、透明质酸酶、心肌抑制因子，清除自由基，能明显抑制由中性颗粒细胞激活的粒细胞弹性蛋白酶，具有稳定溶酶体膜、抗炎、减少炎性渗出的作用［5］。SAH后早期应用乌司他丁可以抑制炎症介质的释放，减少重要脏器的损伤。对于SAH患者全身情况的恢复起到积极的作用［6］。

　　
盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloride，FSD)是一种新型异喹啉磺胺衍生物.作为一种新型高效的血管扩张药，FSD可以有效缓解CVS，改善SAH患者的预后，防治迟发性CVS。 FSD能够双重抑制磷酸化，可以同时作用于几个诱发脑血管痉挛的蛋白激酶的关键部位，包括：（1）肌浆球蛋白氢链激酶：是引起血管平滑肌收缩的最后共同通路；（2）蛋白激酶C：通过磷酸化使血管平滑肌收缩，同时使自由基增多；（3）Rho激酶：抑制肌浆球蛋白磷酸激酶激活肌浆球蛋白氢链的去磷酸化过程，同时法舒地尔还可抑制其他缩血管物质，阻止钙离子内流，并阻碍无钙离子存在的条件下由脱氢肾上腺素或前列腺素所引起的血管收缩反应，从而产生有效的抗CVS的效应［7］。近年来应用盐酸法舒地尔注射液治疗SAH术后脑血管痉挛，取得了良好的疗效，提高了治愈、好转率，降低了死亡率［8］，其临床应用逐渐受到关注。

　　
总之，乌司他丁与法舒地尔联合治疗蛛网膜下腔出血，既可抑制炎症反应，又可防止CVS，可进一步降低病死率和致残率，值得临床推广。

参考文献

1 MorgantiKossmann MC，Rancan M，Stahel PF，et a1．Inflammatory response in acute traumatic brain injury：adoubleedged sword［J］.Curt Opin Crit Care，2002，8(2)： 101105.

2 Ahn MJ，Sherwood ER，Prough DS．et al ．The effects of traumatic brain injury on cerebral blood flow and brain tissue nitric oxide levels and cytokine expression［J］. Neurotrauma， 2004，21(10)：14311442.

3 Rothwefi N．Interleukin1 and neuronal injury mechanisms modification，and therapeutic potential［J］.Brain Behav Immun，2003，17(3)：152157.

4 Patel HC， Boutin H， Allan SM．Interleukinl in the brain： mechanisms of action in acute neurodegeneration［J］.Ann NY Acad Sci，2003，992：3947.

5 季云秋.乌司他丁治疗急性脑梗死的临床研究［J］.实用临床医药杂志，2007，11(6): 6869.

6 彭万勇，陈阳龙，王琳芳，等．乌司他丁治疗严重创伤的临床研究［J］.临床外科杂志，2003，11(2)：126127.

7 马景镒，杨树源，魏源，等．盐酸法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛的临床Ⅱ期试验研究［S］.中华神经外科杂志，2006，22(1)：36.

8 中华神经病学会．脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)［S］.中华神经科杂志，1996，9(6)：381