精神分裂症ghrelin基因多态性与利培酮治疗前后血糖的变化

　　　　 作者：亢万虎，郭丽阳，李强，吕社民，高成阁，杨小波，王崴

【摘要】 　　目的 观察精神分裂症受试者经利培酮单药治疗后血糖的变化及ghrelin基因Leu72Met多态性与血糖变化的关系。方法 66例精神分裂症受试者经利培酮单药治疗10周，于治疗前和治疗4周、10周时分别检测受试者的空腹血糖水平。PCLRFLP检测受试者ghrelin基因Leu72Met多态性。结果 利培酮治疗期间，精神分裂症受试者的空腹血糖显著性增加，治疗4周和10周时与治疗前相比差异有统计学意义[(4.994±0.808)、(5.211±0.655)mmol/L vs. (4.589±0.832)mmol/L，F=13125.61，P<0.05]；空腹血糖变化在性别间没有显著性差异(F=0.147，P>0.05)，但女性血糖升高时间早于男性；空腹血糖水平变化与ghrelin基因多态性有关，Leu72等位基因携带者空腹血糖水平较高[(0.702±0.009)mmol/L vs. (0.677±0.008)mmol/L，F=4.269，P<0.05]。结论 精神分裂症患者在利培酮急性治疗期间会有空腹血糖水平的升高，尤以女性更易发生；ghrelin基因Leu72等位基因是应用利培酮时高血糖的危险因素。

【关键词】 利培酮；精神分裂症；血糖；ghrelin基因
　　ABSTRACT: Objective To assess the change of fasting plasma glucose during risperidone treatment in patients with schizophrenia or schizophrenialike psychosis and to analyze the relationship between the ghrelin gene Leu72Met polymorphism and the change of fasting plasma glucose. Methods Totally 66 patients with schizophrenia or schizophrenialike psychosis were treated with risperidone for 10 weeks. Their fasting plasma glucose was measured at admission， and 4week and 10week treatment. The polymorphism of ghrelin gene was determined with PCRRFLP. Results During risperidone treatment， fasting plasma glucose of the patients increased significantly at 4week and 10week [(4.994±0.808)， (5.211±0.655)mmol/L vs. (4.589±0.832)mmol/L， F=13125.61， P<0.05]. The change of fasting plasma glucose did not differ significantly between the two sexes (F=0.147， P>0.05)， but it increased earlier in the females than in the males. There was a correlation between the change of fasting plasma glucose and the ghrelin gene Leu72Met polymorphism. The patients with Leu72 allele had a higher level of fasting plasma glucose [(0.702±0.009)mmol/L vs. (0.677±0.008) mmol/L， F=4.269， P<0.05]. Conclusion During the treatment of risperidone， patients with schizophrenia had increased fasting plasma glucose， which was more common in the females. The Leu72 allele in ghrelin gene may be a risk factor of the increase of fasting plasma glucose caused by risperidone treatment.

　　KEY WORDS: risperidone; schizophrenia; glucose; ghrelin gene

　　越来越多的研究发现，不典型抗精神病药物的应用与血糖变化间有一定的联系，但也有不一致的报道[13]。Ghrelin为一种新近发现的激素，参与机体能量平衡的协调。有研究发现ghrelin与抗精神病药物治疗中代谢的变化有关[45]，亦有文献报道ghrelin基因Leu72Met多态性与糖代谢有关[6]，但未检索到有关该基因多态性与抗精神病药治疗期间血糖变化关系的文献。本研究探讨了不典型抗精神病药利培酮对精神分裂症患者血糖的影响，并分析了血糖变化与ghrelin基因多态性的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　选取2005年3月～2005年10月在西安交通大学医学院第一附属医院精神科就诊的精神分裂症和分裂样精神病患者。入组标准：①符合CCMD3的精神分裂症或分裂样精神病诊断标准；②入组前2月未服用任何抗精神病药物；③无神经系统和其他精神疾病史；④无肥胖、进食障碍、糖尿病、高血压、心脏病、药物或酒精依赖史；⑤入组时阳性和阴性症状量表(PANSS)总分值≥60；⑥血糖、血脂和心电图正常；⑦利培酮单药治疗满10周。所有受试者对进入本研究知情同意。符合入组标准并完成全程受试者共66例，其中男30例，女36例；年龄16～48岁，平均(27.76±9.50)岁；发病年龄13～48岁，平均(23.17±6.27)岁；病程3月～10年，平均(0.9±0.6)年。首发受试者57例，复发者9例。

　　1.2 研究方案

　　受试者入组后1周内利培酮渐加至治疗剂量，最大≤6mg/d，维持至试验结束，受试者平均治疗量为(4.07±0.64)mg/d。治疗中出现椎体外系副作用时，使用安坦，最大日剂量6mg；入睡困难时氯硝安定2mg，晚服。所有受试者在治疗期间未使用其他抗精神病药或情感稳定剂。受试者入组时、入组后4周及10周时分别抽取肘静脉血7mL，0.9mmoL/L的枸橼酸钠抗凝。血样在晨8∶00～8∶30空腹抽取，抽取后2h内离心分离血浆和血细胞，分别置-20℃冰箱保存。所有受试者临床观察完成后检测空腹血糖水平。

　　1.3 DNA抽提和ghrelin基因分型

　　应用天为时代DNA抽提试剂盒抽提受试者的DNA。PCRRFLP技术扩增受试目的DNA片断。上、下游引物分别为5′TCTCTGGGCTTCAGTCTTCT3′和5′CACTGCCACCTCTCCTGC3′(北京赛百盛公司)。PCR反应体系为25μL，包含1μg模板基因组DNA，上、下游引物浓度分别为150μmol/L 2×Taq PCR MasterMix(天为时代公司)12.5μL。PCR温度循环条件：95℃预变性5min，94℃变性30s、62℃复性30s、72℃延伸1min，循环反应34次，72℃充分延伸10min。扩增产物经BseNⅠ限制性内切酶(ISO公司)65℃消化1.5h，消化产物经30g/L琼脂糖凝胶电泳及溴化乙啶染色鉴定并进行基因分型。

　　1.4 统计学方法

　　临床变量以均数±标准差(±s)表示，对非正态分布变量对数转换。HardyWeibberg平衡检验确认样本的群体代表性。重复测量方差分析检测治疗前后空腹血糖的变化；并以基因型分层检测治疗前后空腹血糖间有无差异，差异的比较应用方差分析的最小显著差异法(LSD)。

　　2 结 果

　　2.1 血糖的变化

　　利培酮10周治疗期间，全体受试空腹血糖水平呈持续性升高(F=13125.61，P=0.000)；男女性别间，空腹血糖水平无显著性差异(F=0.147，P=0.703)；男、女分层后，男性组和女性组的空腹血糖水平也均呈持续性增高(男性组：F=4597.731，P=0.000；女性组：F=9169.185，P=0.000)。LSD检验结果见表1。表1 治疗前、后血糖的变化（略）

　　2.2 Ghrelin基因Leu72Met多态性的基因型分布

　　正态性检验显示空腹血糖不符合正态分布，经log转换后，符合正态分布。受试基因型分布符合HardyWeinberg遗传平衡法则，χ2=2，P=0.157(表2)。由于Leu72Leu基因型携带受试者仅6例，故合并Leu72Leu和Leu72Met基因型携带受试者用于统计。表2 Ghrelin基因Leu72Met多态性分布（略）

　　2.3 Ghrelin基因Leu72Met多态性的基因型间血糖的变化

　　Ghrelin基因型分层发现组间血糖指标有显著性差异(F=4.269， P=0.042)。M+L基因型(Leu72等位基因)携带者空腹血糖水平较高，分别为：MM=0.677±0.008；M+L=0.702±0.009。男女性别组间，ghrelin基因型分层发现组间空腹血糖水平没有显著性差异(F=0.147， P=0.703)。男性组中不同基因型间血糖变化没有显著性差异(F=2.988，P=0.095)；女性组中不同基因型间血糖变化亦没有显著性差异(F=1.316， P=0.259)。LSD检验结果见表3。表3 不同基因型携带者治疗前后血糖的变化（略）

　　3 讨 论

本研究结果显示，利培酮治疗期间，精神分裂症患者空腹血糖水平升高，在治疗4周和10周时血糖水平的升高均有显著性，和文献报道一致[79]。
KECK等报道精神疾病患者增加了发生糖尿病的危险性，而反映血糖水平高低较好的一种方法就是空腹血糖水平检测。如果空腹血糖水平高于7mmoL/L和随机血糖水平高于11.1mmoL/L就可以确诊糖尿病。本研究结果显示，治疗4周时，7例受试者的血糖水平在5.7～6.9mmoL/L之间；治疗10周时5例受试者的血糖水平在5.7～6.9mmoL/L间，1例受试者的血糖值为7.1mmoL/L。故利培酮10周治疗期间患者发生了空腹血糖水平的升高，但仅1例发生了糖尿病。

对于抗精神病药治疗导致糖代谢紊乱的报道也有诸多的不一致，利培酮长期治疗引起高血糖的肯定性报道也不多[10]。更多的研究认为即使利培酮有升高血糖的作用，也没有氯氮平和奥氮平明显，与传统抗精神病药相似或更小[11]。本研究发现利培酮10周治疗期间空腹血糖水平有显著性升高，随着治疗时间的延长空腹血糖升高的趋势更加明显；男女性别间空腹血糖水平变化没有显著性差异，但女性空腹血糖水平变化较男性发生早，男性在治疗10周时空腹血糖水平才有明显升高，而女性在治疗4周时就开始有显著性变化了，10周时有更进一步的升高。故认为女性较男性对于利培酮治疗后血糖变化更敏感。

已有研究报道ghrelin可能参与了血糖和胰岛素代谢[12]，体外研究也发现ghrelin可以刺激胰岛素的分泌[13]，还有研究认为ghrelin与抗精神病药氯氮平或利培酮治疗中的代谢变化有关[14]。JIN等[15]发现在长期抗精神病药服用过程中，存在ghrelin水平升高，但这一结论还需要进一步研究。对于ghrelin基因Leu72Met基因多态性，有研究认为该基因多态性和丹麦发生的代谢综合征无关［16］，而国内该多态性在抗精神病药治疗过程中的作用还未见到相关报道。本研究发现，对于精神分裂症患者在利培酮10周治疗期间的空腹血糖水平变化与ghrelin基因多态性有关，Leu72等位基因携带者空腹血糖水平较高，说明Leu72等位基因是应用利培酮时血糖升高的易感基因。

　　总之，精神分裂症患者利培酮早期治疗期间有空腹血糖水平的升高，以女性更易发生。在分子水平携带ghrelin基因Leu72等位基因的患者易发生高血糖。高血糖是发生糖尿病的危险因素，故利培酮潜在的致血糖升高的副作用尤其在Leu72等位基因携带者应引起研究者的注意。但是，本研究样本量不是很大，且仅观察了利培酮治疗期间空腹血糖的水平，因此更为确切的结论尚需进一步的研究。

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