【关键词】 骨肉瘤 治疗进展
骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，好发于青少年，约占原发性骨肿瘤的20 %。自20世纪70年代采用有效的辅助化疗或新辅助化疗以来，特别是新辅助化疗结合保肢术的开展，大大提高了骨肉瘤患者的5年生存率和患者的生活质量，5年生存率可达60 %[1]。随着化疗药物的研发，影像学、外科技术、生物医学材料学的发展，骨肉瘤保肢手术患者的肿瘤复发率、并发症逐渐降低，保留肢体的功能也逐渐提高。
1 化疗
20世纪70年代以来主要用于骨肉瘤化疗药物有氨甲喋呤(MTX)、阿霉素(ADM)、顺铂(CDP)、异环磷酰胺(IFO)、足叶己甙(VP16)，其中顺铂和阿霉素是治疗骨肉瘤的一线药物。目前有用顺铂的衍生物卡铂治疗骨肉瘤以降低肾毒性和耳毒性。Ferguson等[2]报道卡铂治疗转移骨肉瘤或不能完全切除的骨肉瘤患者37例，3年生存率为31.9 %，其中对仅存在孤立性肺转移或可切除的骨转移患者仍可获得较好的生存率。Goorin等[3]报道使用VP16联合大剂量异环磷酰胺治疗转移性骨肿瘤患者43例，随访2年的生存率为17 %～41 %。Thomoson等[4]报道肺转移结节的数量与预后有关，每个结节增加43 %的死亡率。IFO抑制骨肉瘤特别对有转移的患者有效，有报道在化疗方案中加入IFO同对照组比较能提高肿瘤坏死率和患者生存率，且与剂量正相关[5]。
Rosen于1976年提出新辅助化疗的概念，1982年又将这一概念进一步完善，将单纯的术后化疗更改为“术前化疗-手术-术后化疗”，并进一步完善。活检证实骨肉瘤后立即进行化疗，术前短期化疗6～10周，杀灭全身微小转移病灶，控制原发灶，缩小肿瘤体积，便于保肢手术，为制作个体化肿瘤假体创造时间。手术切除肿瘤后根据肿瘤坏死程度，评估肿瘤对术前化疗的反应，制定术后化疗方案，坏死率90 %以上继续原化疗方案，在90 %以下更换化疗方案。新辅助化疗的优点：评估术前化疗效果，调整术后化疗方案;早期杀灭微小转移病灶;控制原发灶有利于保肢手术;根据术前化疗效果判断预后等。Rosen的早期新辅助化疗方案包括大剂量氨甲喋吟(HDMTX)、长春辛碱(VCR)、环磷酞胺(CTX)、阿霉素(ADM)。以后又逐渐进行了相应的调整，分别形成了“T”系列化疗方案。目前新辅助化已成为骨肉瘤治疗的标准模式。谢松林等[6]报道应用HDMTX-CF解毒，ADM、CDP术前静滴化疗，第12周手术，肿瘤坏死率&>90 %，继续原化疗方案，肿瘤坏死率&<90 %加用异环磷酰胺，治疗骨肉瘤38例，3年无瘤生存率71.1 %，5年无瘤生存率65.8 %。Ferrari等[7]对182例肢体骨肉瘤联合使用大剂量IFO、HDMTX、CDP和DOX新辅助化疗， 5年无瘤生存率64 %，总生存率77 %， 90 %以上的患者保肢。黄钢等[8]报道使用MTX、IFO、ADM+CDP联合方案分别于第1、2、3周新辅助化疗法加手术治疗18例儿童骨肉瘤患者。18例患者手术后均进行病理组织学评价，肿瘤细胞坏死率测定≥90 %，为化疗反应呈显效者，共14例，占77.8 %;肿瘤细胞坏死率测定&<90 %，为化疗反应差者，共4 例，占22.2 %。化疗反应显效者1年内全部存活，生存率为100 %，2年存活11例，生存率为78.6 %;化疗反应差者1年内存活2例，生存率为50 %，2年内无存活病例。但Goorin等[9]研究对自1982年以来Rosen描述的新辅助化疗优于辅助化疗的概念提出质疑。尽管许多学者认为，术前化疗有助于判断肿瘤对治疗的反应及预测高危患者群，但却不能改善未转移骨肉瘤患者的预后。对术前化疗反应差的骨肉瘤实施术后挽救化疗时，使用与术前不同的药物，但效果并不理想。
目前还有些药物正在研发用于骨肉瘤，陈剑等[10]报道咖啡因对骨肉瘤的化疗有增敏作用， 苗旭东等[11]报道可溶性细菌氧化还原蛋白AZURIN能抑制人骨肉瘤U-OS增殖和诱导细胞凋亡。
这些药物针对性强，降低了对正常组织损害作用、不良反应较小，是很有应用前景的药物。
2 手术治疗
随着化疗药物的研发，影像学、外科技术、生物医学材料学的发展，骨肉瘤外科手术治疗在过去的三十多年中已取得了较大进展。改变了过去四肢骨肉瘤中以截肢为主的治疗方案。骨肉瘤保肢手术患者的肿瘤复发率、并发症逐渐降低，保留肢体的功能也逐渐提高。外科手术包括肿瘤病灶清除、功能重建，功能重建包括：动力学重建、间隙空间的重建和皮肤屏障的重建。
骨肉瘤保肢修复重建的方法包括：关节融合术、自体骨移植术、异体骨及关节移植术、人工关节置换术和瘤体灭活再植术等。人工假体置换已成为治疗膝、髋周围恶性骨肿瘤的重要重建方式之一，多数患者可达到即刻重建肢体及关节的连续性、早期恢复关节功能的目的。Ogilive等[12]报道应用人工假体治疗34例股骨上端恶性肿瘤切除后骨缺损，术后可以早期髋关节功能锻炼，功能评分为67.7。李振峰等[13]报道假体置换手术治疗胫骨近段骨肿瘤35例，辅以手术前后化疗，随访1～5年，以MSTS系统评分所有病人平均功能恢复率为75 %，疗效满意。
异体骨可以用于骨肉瘤病灶切除后骨缺损的治疗。异体骨与金属假体比有很多优点，在异体骨上保留的完整软组织便于肌腱和韧带的重建，保留的关节软骨面有较好的短期效果。异体骨加带血管腓骨是在没有活性的异体骨内或边上加上一段带血管的腓骨，一般自体骨可以和异体骨融合，随着时间的推移自体骨逐渐增大，远期影像学可见复合物重新塑形。该技术既有异体骨的即可支撑能力又有带血管的自体骨远期的修复重建能力，适用于大范围胫骨和股骨下段缺损重建[14]。保留骨骺灭活再植术有利于术后功能恢复和肢体长度的保持，于秀淳等[15]报道采用术前化疗2疗程+保留骨骺灭活再植手术+术后化疗方法治疗11例股骨远端骨肉瘤其中8例无转移无复发，膝关节功能满意。
3 生物治疗
在骨肉瘤的治疗中总有一定比例的患者对化疗药物耐药及手术后肿瘤复发，使骨肉瘤的临床治疗效果不尽人意。临床上存在的这些问题促进了人们对骨肉瘤治疗的进一步研究。近年来在骨肉瘤的免疫治疗、基因治疗、靶向治疗等领域的基础研究取得了很大成就，为未来骨肉瘤的治疗提供了新的思路。
免疫治疗被认为是目前唯一有希望消灭癌细胞的治疗方法，其中的过继免疫细胞治疗在体内外都具有抗肿瘤免疫作用。过继免疫细胞中细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以发挥很大作用，许多肿瘤抗原，如T细胞识别的鳞状上皮细胞癌抗原(SART)1、3等在骨肉瘤中有表达，Mori K等[16]最近报道进一步证实了骨肉瘤中SART3具有高表达，这是针对骨肉瘤免疫治疗的理论基础。
树突状细胞DC具有强大的抗原提呈功能，能摄取加工和提呈抗原，也是惟一能激活初始T细胞和B细胞的抗原提呈细胞APC。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原多肽负载DC的肿瘤疫苗已经应用于临床，在临床Ⅰ、Ⅱ期试验中已取得了满意的效果，DC疫苗还可以提高NK细胞的活性，活化受体的表达，维持NK细胞的生存期，增强活化的NK细胞的肿瘤杀伤的功能[17]。Geiger J等[18]报道了使用树突状细胞DC治疗小儿实体瘤(包括骨肉瘤)，取得了满意的疗效。
免疫疗法中细胞因子是最基本的。一些细胞因子具有调节免疫细胞的激活、增殖和功能活性的作用，对免疫细胞抗肿瘤反应的诱导和维持起重要作用。其中以ILs为代表的细胞因子，可调节细胞黏附分子(CAMs)的表达以及免疫细胞(如NK细胞)抗肿瘤功能。Luksh等[19]报道，在对18例骨肉瘤患者综合治疗时，术前、术后的化疗中化疗药物与IL-2交替使用4个疗程治疗，结果发现IL-2诱导的免疫活性不受大剂量化疗的影响，同时增加了NK细胞对骨肉瘤的杀伤作用。
反义基因治疗针对性地选择骨肉瘤细胞中发挥重要作用的癌基因、抑癌基因、生长分子和(或)其受体基因，通过反义核酸技术进行特异性的封闭，诱导肿瘤细胞发生凋亡或死亡，使肿瘤细胞消退或彻底消失，以达到治疗骨肉瘤的目的。潘海涛等[20]报道反义转化生长因子β1基因在体内可以对骨肉瘤细胞的生长增殖产生抑制作用，并对致瘤动物的生存时间产生影响。
4 中医中药
骨肉瘤的发生发展是一个多因素参与的复杂过程，能利用中药复方成分多样性的特点，可以多靶点、多层次作用于骨肉瘤细胞，阻抑骨肉瘤增殖和转移。同时中医辨证施治，整体观念较强可以配合疗效确切的西医化疗，减少化疗药物的毒副作用、提高机体免疫力，在骨肉瘤的治疗中有良好的发展前景。
中医治疗骨肉瘤包括单味中药和方剂。王晋等[21]报道通过对32种中草药进行筛选，发现蟾酥、牛胆粉等对骨肉瘤细胞株U2-OS的增殖有抑制作用。郑安祥等[22]报道苦参碱对人骨肉瘤细胞M-G263 的增殖具有明显的抑制作用，使细胞阻滞于G0/G1期，并且能诱导其凋亡，其作用具有时间和剂量依赖性。万宗明等[23]报道大黄酸衍生物Rh301体外抑制骨肉瘤HOS细胞生长作用明显，体内也能显著抑S180肉瘤的生长，而且Rh301在体内外的骨亲和性作用明显。郑燕彬等[24]报道丹参酮ⅡA对人成骨肉瘤MG-63细胞增殖有显著抑制作用，其作用可能与干预c-fos和c-myc等癌基因表达从而调控细胞周期有关。中药方剂具有辨证施治的特点，可以抗肿瘤同时也能增强机体免疫力。韩凤山等[25]报道平调饮对荷瘤小鼠骨肉瘤组织有抑制作用，同时能降小鼠S180骨肉瘤细胞PCNA(增殖细胞核抗原)、Ki-67( 肿瘤增殖抗原)、EGF(表皮生长因子)及EGFR(表皮生长因子受体)表达。平调饮方药组成:当归30 g、白芍15 g、熟地15 g、生黄芪30 g、黄精15 g、淫羊霍15 g等。傅强等[26]报道解毒化瘀方对U2-OS有明显的抑制作用，高浓度含药血清的抑制率可达58.39 %，且抑制效果呈剂量相关。解毒化瘀方由莪术、南星、大黄、天龙、刺五加等组成。
在骨肉瘤的治疗中应充分发挥中西医的特长，将两者有机结合起来，根据不同患者的具体情况制定出合理的中西医结合方案，定会提高治疗骨肉瘤患者的临床疗效。
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