作者：赵江波 陆颖理 袁国跃 陈霞 吴晖
【摘要】 目的为探讨磺脲类药物继发性失效的老年糖尿病患者加用甘精胰岛素(GI)或中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)的疗效和治疗前后胰岛功能的变化。方法对磺脲类药物继发性失效的54例老年糖尿病患者，改用瑞格列奈，并分别于睡前注射GI(26例)或NPH(28例)，观察16 w前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后C肽的变化。结果两组均有显著的降血糖作用，且所用的胰岛素剂量相近，但GI组的低血糖事件明显少于NPH组，且GI组治疗后C肽水平明显升高。 结论睡前注射中性鱼精锌蛋白胰岛素或GI均对磺脲类药物继发性失效的老年糖尿病患者有很好的疗效，但应用GI低血糖发生率低，且可能改善胰岛功能。
【关键词】 甘精胰岛素;老年;高血糖;NF-κB 抗炎作用
有资料显示，危重症患者血糖应维持在6.1 mmol/L左右，一般要小于10.0 mmol/L〔1〕。但由于老年危重病患者进食少且不规则，给临床治疗带来困难。甘精胰岛素(GI)是一种胰岛素类似物，皮下注射后作用维持24 h以上，无血药浓度的峰值。本文运用GI对老年危重病合并高血糖患者进行治疗，并检测外周静脉血白细胞中核转录因子-κB(NF-κB)的水平，与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)比较，观察GI的降糖疗效，探讨其对预后的影响。
1对象与方法
1.1对象老年危重疾病合并高血糖患者66例，男41例，女25例，年龄65~80〔平均(71.5±4.9)〕岁，其中，重症肺炎12例，急性心肌梗死10例，急性左心衰竭8例，重症急性胰腺炎16例，急性肺栓塞8例，肿瘤行放化疗后7例，急性脑梗死5例。所有患者急性生理功能和慢性健康状况评分系统(APACHE)Ⅱ评分平均为23.5分;患者血糖均超过11.1 mmol/L。有39例既往无糖尿病史。所有患者随机分为GI组(n=34)和NPH组(n=32)。两组患者性别、入院时APACHEⅡ评分、血糖水平均无统计学差异。
1.2方法血糖监测应用美国强生稳豪型血糖仪，质控标准为5.0~8.0 mmol/L。每日监测指尖血糖5次(三餐前、晚9点及凌晨2点)，并计算当日血糖的平均值。如有低血糖症状临时加测血糖，并按前一日胰岛素量×80%进行调整。不能入食者，则每4 h监测一次指尖血糖。睡前注射胰岛素：GI组(重组GI注射液，赛诺菲—安万特公司)和NPH组(诺和灵N，诺和诺德公司)，两组剂量均为0.2~0.4 U/kg，每晚22时一次皮下注射。对于可以入食患者，餐前皮下注射NPH剂量为0.13 U/kg。如空腹血糖超过8.0 mmol/L，加用校正剂量胰岛素(根据推断的胰岛素敏感度，血糖水平每增加3.0 mmol/L，校正剂量级别范围为1~4 U)。每1~2 d调整2~6 U胰岛素用量，使血糖达到目标值。如疗效欠佳，则每1~2 d调整一次校正胰岛素剂量。每个级别调整1~2 U/次。同时，入ICU后于1、3、5、7、9 d空腹状态下抽取外周静脉血4~5 ml，置入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，检测NF-κB抗凝血离心后，吸取富含白细胞的细胞群，再次离心洗涤后加入少许红细胞裂解液，使红细胞裂解，经反复洗涤后得到纯度高的白细胞悬液，再加入NF-κB蛋白提取液(武汉博士德公司)提取核蛋白，蛋白量的测定应用比色法〔2〕。并记录当日血糖值。同时记录患者低血糖发生百分率、入ICU天数、死亡例数等。两组患者在营养支持、调整水电解质平衡、抗感染、治疗原发病及并发症等措施均相同。
1.3统计学处理采用SPSS11.0统计软件进行处理，计量资料以x±s表示，组间比较采用Student t检验，多组间比较采用 方差分析，计数资料采用χ2检验。
2结果
2.1四组不同时间点血糖变化比较GI组入住ICU天数明显减少、死亡例数也明显少于NPH组(P<0.05);且低血糖发生率也明显少于NPH组(P<0.01)。见表1。
2.2不同时间点血糖变化比较与NPH组比较，GI组能更快达到目标水平，在第1天、第3天二组间血糖水平有显著差异(P<0.01)，同时在第5天的二组间血糖水平仍有显著差异(P<0.05)，而第7天、第9天两组血糖水平相当。见表2。
2.3两组不同时间点NF-κB变化比较测量外周静脉血白细胞NF-κB，两组间在第7、9天差异显著(P<0.05)。见表2。表1NPH组与GI组患者临床资料比较表2NPH组与GI组患者不同时间血糖及白细胞NF-κB的变化
3讨论
危重病患者无论是否有糖尿病，常出现高血糖。有文献指出在进入ICU患者中，血糖升高是一种特征性标志〔3〕。而老年急危重患者在应激状态下，由于反向调节激素的激活与细胞因子释放，血糖升高超过胰岛素调节水平，从而引起高血糖症〔4〕。国外大样本研究发现，对危重患者强化胰岛素治疗死亡率较对照组有明显的降低〔5〕。目前认为，胰岛素除有降血糖作用之外，尚能抑制炎症因子产生、释放，如抑制NF-κB活性，增加抗炎因子(IL-2，IL-4，IL-10)表达，促进一氧化氮生成，抑制氧化应激与活性氧簇(ROS)生成，并可改善血管内皮功能，抑制血栓形成〔6〕。胰岛素可通过以上多种途径抑制炎症反应，并存在相互协同作用，但对NF-κB活性抑制可能是主要抗炎机制。因此，积极应用胰岛素治疗宜于降低重症患者死亡率。此前，对于老年危重疾病合并高血糖患者控制血糖多选用NPH，但由于病情危重、往往入食量少且不规则，而NPH在注射后4~6 h达到高峰，于睡前注射有夜间发生低血糖的风险，故临床应用受限。因此，对于这些患者，需提供适量的基础胰岛素来控制血糖。GI是利用大肠杆菌通过重组DNA技术而生产的一种胰岛素类似物，在A链21位的天冬氨酸被甘氨酸代替，B链的30位加了两个精氨酸。因而分子结构稳定，可在弱酸性环境溶解(pH4.0)，经皮下注射后，缓慢释放出单体胰岛素，从而使吸收延迟，可模拟24 h正常生理性胰岛素分泌，更能补充基础胰岛素，具有24 h无峰值特性，有助于降低夜间低血糖风险〔7〕。本研究证实，应用GI较NPH能更快达到血糖目标水平，同时GI组发生低血糖的事件也更少。说明GI更加安全有效。
NF-κB是一种独特转录因子，负责调控编码细胞因子、化学因子、生长因子、细胞黏附分子和健康、不同疾病状态下的一些急性期蛋白〔8〕。它进入细胞核中可促进炎性蛋白基因的转录，从而产生炎性反应与机体损伤作用。Emanuele等〔9〕发现，在对烧伤小鼠模型应用GI后，NF-κB和一些促炎因子可明显降低，提示有抗炎作用。本研究说明，同NPH组相比，GI除能安全、有效的降低急危重症患者的血糖外，还可以改善他们的预后。提示GI能较NPH发挥更强的抗炎作用。对磺脲类继发失效的老年糖尿病人应用GI后发现，较NPH治疗后，两组降血糖强度方面同样无差异，但GI组应用后C肽水平明显升高，提示GI可能改善胰岛功能〔10〕。而Kurtzhals等〔11〕的研究发现，GI对某些细胞系DNA合成，细胞有丝分裂有明显增强作用，它同胰岛素样生长因子Ⅰ受体亲和力较人胰岛素强5~6倍。傅静弈等〔12，13〕研究发现，GI对游离脂肪酸诱导B细胞凋亡具有抑制作用，该作用与抗脂性凋亡作用强于普通胰岛素。说明，GI可能通过抑制细胞凋亡、改善胰岛功能等来发挥更强的抗炎作用。GI是否有对胰岛细胞有上述的作用，从而发挥更强的抗炎机制，来改善危重疾病患者的预后尚需更多研究。
参考文献
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