作者：朱记法 马虹 李怡 王礼春 何建桂 柳俊
【摘要】 【目的】 探讨我国急性冠脉综合征患者择期冠脉介入术(PCI)术前给予负荷量阿托伐他汀对术后炎症因子与心肌损伤标志物的影响。【方法】 入选2008年11月至2009年7月在我院行择期冠脉介入术的急性冠脉综合征连续病例85例，随机分为实验组和对照组，分别为42例和43例。实验组在阿托伐他汀20 mg/d基础上，术前8 h再给予负荷量阿托伐他汀80 mg，对照组仅给予阿托伐他汀20 mg/d。分别在术前、术后6 h及术后24 h检测炎症因子单核细胞趋化因子-1(MCP-1)及可溶性CD40配体(SCD40L)，术前及术后24 h检测心肌损伤标记物CK-MB。【结果】 实验组内比较，MCP-1在PCI术前与术后6 h，24 h差别无显著性，P &> 0.05，SCD40L水平在PCI术后24 h较术前及术后6 h均明显降低，P值分别为0.019，0.011，CK-MB在PCI术前与术后24 h差别无统计学意义，P &> 0.05;对照组内比较，MCP-1与SCD40L在PCI术前与术后6 h，24 h的差别均无统计学意义，P &> 0.05，CK-MB水平在PCI术后24 h较术前明显升高，P &< 0.001;实验组与对照组间比较，术前及术后6 h两组间MCP-1及SCD40L无差异，术后24 h实验组MCP-1及SCD40L较对照组明显下降，P值分别为0.028，0.036。CK-MB两组术前差别无统计学意义，术后24 h实验组较对照组明显降低，P = 0.009。【结论】 急性冠脉综合征患者择期PCI术前8 h给予负荷量阿托伐他汀80 mg能够降低术后24 h的炎症因子MCP-1及SCD40L水平，并能减轻心肌损伤。
【关键词】 经皮冠脉介入治疗; 炎症; 阿托伐他汀
Abstract： 【Objective】 To investigate the effects of loading-dose atorvastatin on inflammation and myocardial damage in acute coronary syndrome patients undergoing selected percutaneous coronary intervention (PCI). 【Methods】 Eighty-five acute coronary syndrome patients underwent selected PCI were enrolled. All patients were given atorvastatin 20 mg/d， while study group received loading-dose atorvastatin 80 mg before 8 hours of PCI， monocytes chemotactic factor-1 (MCP-1) and soluble CD40 ligand (SCD40L) were measured respectively at pre-PCI as well as 6 hours and 24 hours after PCI. CK-MB was measured at pre-PCI and 24 hours after PCI. 【Results】 In study group， the MCP-1 levels measured at pre-PCI as well as 6 hours and 24 hours after PCI were not statistically different. The SCD40L level measured after 24 hours of PCI was lower than that of measured at pre-PCI and 6 hours after PCI， P &< 0.05. The CK-MB levels measured at pre-PCI and 24 hours after PCI were not statistically different. In control group， The MCP-1 and SCD40L levels measured at pre-PCI as well as 6 hours and 24 hours after PCI were similar. The CK-MB level after 24 hours of PCI was higher than that of measured at pre-PCI， P &< 0.001. As compared with control group， the MCP-1 and SCD40L levels in study group were similar at pre-PCI and 6 hours after PCI， but significantly decreased at 24 hours after PCI. The CK-MB in study group was significantly decreased than that in control group at 24 hours after PCI. 【Conclusion】 经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)在开通病变冠脉，恢复心肌血供的同时也可引起心肌损伤，有研究表明约70%稳定型心绞痛伴有成功的择期PCI术后心肌损伤标志物肌钙蛋白T的升高[1]。炎症因子在冠脉介入治疗引起心肌损伤的过程中起了重要的作用，研究表明PCI术后，基质金属蛋白酶(matrix metall oproteinases，MMP)等炎症因子均有升高，且与心肌损伤标志物的升高相关[2-4]。他汀类药物不但有降脂作用，还有调节PCI术后炎症反应及心肌损伤的作用，临床研究表明，无论在PCI术前早期应用，还是术前强化应用他汀类药物都可以减轻术后的炎症反应及心肌损伤[5]。但现有的临床研究多是以西方冠心病患者为研究对象，目前我国急性冠脉综合征患者PCI术前应用他汀类药物的研究未见报道。本文将研究我国急性冠脉综合征患者PCI术前强化阿托伐他汀治疗对术后炎症因子和心肌损伤标志物的影响。
1 材料与方法
1.1 病例收集与分组
入选对象为2008年11月至2009年7月在我院心脏监护室收治并行择期冠脉介入术的急性冠脉综合征连续患者，排除标准为：① 急性冠脉综合征发病7 d以内;② 年龄大于80岁;③中重度肝功能或肾功能异常;④ 合并感染。85例患者随机分为实验组和对照组，实验组42例，在常规每天阿托伐他汀20 mg基础上，术前8 h再给予负荷量阿托伐他汀80 mg;对照组43例，常规每天给予阿托伐他汀20 mg。
1.2 标本采集与检测
所有患者分别在术前，术后6 h，术后24 h采集血液，EDTA抗凝，2 000 r/min(r = 15 cm)离心5 min后收集血浆标本，-80 ℃冰箱保存。
1.2.1 MCP-1和SCD40L检测
血浆单核细胞趋化因子-1(MCP-1)及可溶性CD40配体(SCD40L)检测采用武汉博士得公司生产的ELISA试剂盒应用双抗夹心法检测，检测过程按照试剂盒内说明书进行。取待检血浆0.1 mL加入反应孔中，加盖37 ℃温育90 min，甩去孔内液体，分别加入生物素化的抗人MCP-1抗体及抗人SCD40L抗体工作液0.1 mL，加盖37 ℃温育60 min，0.01 mmol/L PBS洗涤3次，加入亲和素-过氧化物酶复合物0.1 mL，加盖37 ℃温育30 min，0.01 mmol/L PBS洗涤5次，加入0.09 mL TMB显色液，37 ℃避光温育15 min，加入0.1 mL TMB终止液，液体由蓝色转为黄色。用酶标仪在450 nm测定OD值，通过标准曲线得到待检血浆中MCP-1及SCD40L浓度。
1.2.2 心肌损伤标志物CK-MB测定
试剂由罗氏公司生产，检测过程按照试剂盒内说明书进行。取15 μL 血浆，与生物素化的CK-MB单克隆抗体，钌标记的CK-MB特异性单克隆抗体复合物三者共同在37 ℃温育4 min，三者结合形成三明治结构样复合物;再加入抗生物素包被微粒，37 ℃温育4 min，通过生物素-抗生物素结合使三明治结构样复合物固定与微粒表面;将经两次温育后的混合物经罗氏公司Elecsys-2010分析仪检测，通过电化学发光法测定CK-MB浓度。
1.3 统计学分析
所有计数资料采用均数 ± 标准差表示，计量资料以频数表示，用SPSS 11.0版统计软件包进行统计处理，对正态分布的计数资料采用t检验进行统计学分析，非正态分布的计数资料采用秩和检验进行统计学分析，计量资料采用卡方检验进行统计学分析，以P &< 0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组间一般资料比较
两组间年龄，性别，血脂，吸烟等一般资料见表1，差异均无统计学意义，P &> 0.05。
2.2 两组间MCP-1比较
实验组内比较，MCP-1在 PCI术前，术后6 h及术后24 h逐渐下降，但差别无统计学意义，P值均大于0.05;对照组内比较，MCP-1水平在术后有升高，但差别无统计学意义，P值均大于 0.05;实验组与对照组间比较，MCP-1在PCI术前与术后6 h差别无统计学意义，P值均大于 0.05，术后24 h实验组MCP-1较对照组明显降低，P = 0.028。MCP-1(pg/mL)数据见表2，本组数据采用t检验进行统计学分析。
2.3 两组间sCD40L比较
实验组内比较， sCD40L在PCI术后24 h较术前及术后6 h明显降低，P值分别为0.019，0.011;对照组内比较，sCD40L在PCI术前与术后6 h，24 h比较无明显变化， P值均大于 0.05;实验组与对照组间比较，sCD40L在PCI术前与术后6 h差别无显著性，P值均大于 0.05，术后24 h实验组sCD40L较对照组明显降低， P = 0.036。sCD40L (pg/mL)数据见表2，本组数据采用秩和检验进行统计学分析。
2.4 两组间心肌损伤标志物CK-MB的比较
实验组内比较，CK-MB在PCI术前及术后24 h差别无统计学意义，P &> 0.05;对照组内比较， CK-MB在PCI术后24 h较术前明显升高，P &< 0.001;实验组与对照组间比较，在PCI术前CK-MB差异无显著性，P &> 0.05，术后24 h实验组CK-MB较对照组明显降低， P = 0.009。CK-MB (ng/mL)数据见表2，本组数据采用秩和检验进行统计学分析。
3 讨 论
他汀类药物对PCI术后炎症因子与心肌损伤的影响是近年研究的热点。ARMYDA 研究入选了153例行择期PCI术的稳定性冠心病患者，实验组PCI术前7 d接受阿托伐他汀40 mg/d，对照组为安慰剂，结果显示实验组PCI术后24 h心肌损伤标志物肌钙蛋白I，CK-MB较对照组明显降低。PCI术前应用他汀类药物时间较长及对照组所用药物为安慰剂是这一研究的不足之处，为此后续的ARMYDA-ACS 研究中，实验组非ST段抬高性急性冠脉综合征患者PCI术前12 h及4 h给予强化阿托伐他汀80 mg及40 mg，对照组为安慰剂，结果显示实验组30 d主要不良心血管事件较对照组减少[4]。ARMYDA-RECAPTURE研究入选的患者为稳定性心绞痛和非ST段抬高性急性冠脉综合征，所有患者均长期接受阿托伐他汀40 mg/d，实验组PCI术前12 h及2 h给予分别给予强化阿托伐他汀80 mg及40 mg，与对照组比较，PCI术后C反应蛋白，心肌损伤标志物肌钙蛋白I及30 d主要不良心血管事件明显减少[5]。另一项瑞舒伐他汀的临床研究也表明PCI术前强化给予瑞舒伐他汀40 mg可减轻术后心肌损伤[6]。这些研究表明PCI术前强化给予大剂量他汀类药物可使患者更多获益。但由于种族不同，我国冠心病患者PCI术前应用大剂量他汀类药物的有效性尚需验证，然而现有的以我国冠心病患者为研究对象的资料较少，且有些研究结果与前述研究不符。张瑞生等的临床研究入选了我国不稳定性心绞痛患者100例，择期PCI术前3 ～ 7 d接受阿托伐他汀40 mg/d。与对照组比较，实验组未见术后心肌损伤显著减轻及术后不良心血管事件减少，结果为阴性[7]。这一研究结果与国外研究不符，可能与样本量小，观察时间短等因素有关。因此，我国冠心病患者PCI术前应用他汀类药物能否获益尚需进一步的研究。本研究中，入选的我国急性冠脉综合征患者均接受阿托伐他汀20 mg/d，实验组择期PCI术前8 h给予负荷量阿托伐他汀80 mg，结果表明实验组心肌损伤标志物CK-MB在PCI术后 24 h较术前无升高，对照组CK-MB在PCI术后 24 h则较术前明显升高，差别有统计学意义。这一结论与ARMYDA-RECAPTURE研究是相符合的，说明我国急性冠脉综合征患者在常规量阿托伐他汀基础上择期PCI术前8 h给予负荷量阿托伐他汀治疗可同样减少心肌损伤。
炎症因子参与了PCI术后的心肌损伤。SCD40L是主要由血小板产生的炎症因子，参与了PCI术后的心肌损伤，是PCI术后较早升高的炎症因子之一。他汀类药物的应用可以降低SCD40L水平[8]，本研究入选的为急性冠脉综合征行择期PCI术患者，负荷量阿托伐他汀使PCI术后24 h的SCD40L水平较术前及术后6 h明显降低，与对照组比较，术后24 h实验组SCD40L明显降低，说明术前给予负荷量阿托伐他汀也能降低择期PCI术后SCD40L水平。MCP-1由多种炎症细胞产生，它促进了炎症细胞的迁移，是重要的炎症因子。本研究表明虽然实验组内与对照组内术前及术后6 h，24 h比较MCP-1无差异，但两组间比较，PCI术前给予负荷量阿托伐他汀80 mg使实验组PCI术后24 h MCP-1水平较对照组明显降低。以上结果表明，我国急性冠脉综合征患者发病7 d后行择期PCI术前8 h给予负荷量阿托伐他汀80 mg能够降低术后24 h的炎症反应。
本研究的结论：急性冠脉综合征患者发病7 d后行择期PCI术前给予负荷量阿托伐他汀能使术后炎症反应及心肌损伤减轻，在临床工作中有一定的推广价值。
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