阿尔茨海默病发病机制研究的现状与进展

【摘要】 阿尔茨海默病是年龄相关的神经系统变性病，其病因和发病机制不清、治疗效果不佳、发病后严重影响着患者的生存质量，受到人们越来越多的重视。阿尔茨海默病的发病机制有很多学说，如胆碱能学说、β-淀粉样蛋白瀑布学说、tau蛋白假说、神经血管学说、氧化应激学说等。随着科学技术的飞速发展，人们对阿尔茨海默病有了新的认识，本文就现在比较公认的发病机制研究现状作一综述。

【关键词】 阿尔茨海默病;发病机制;β-淀粉样蛋白;Tau蛋白;氧化应激

　　 Abstract: Alzheimers disease is an age-related degenerative disease of nervous system. With its unclear pathogenesis， poor treatment results and a serious impact on patients quality of life， people are paying more attention to it. There are many theories about the pathogenesis of Alzheimers disease， such as the cholinergic theory， β-amyloid cascade theory， tau protein hypothesis， neurovascular theory， oxidative stress theory， etc. In recent years， due to the rapid development of science and technology， people have a new understanding of Alzheimers disease. This article reviews past and recent important findings of potential relevance to the pathogenesis of Alzheimers disease.

　　Key words:Alzheimers disease; pathogenesis; β-amyloid protein; Tau protein; oxidative stress

　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，本病由德国Alois Alzheimer首先描述，它是一种与年龄相关的神经系统变性病，病理以神经炎性斑(neuritic plaques，NP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、神经元死亡为特征。临床主要表现为记忆障碍、认知障碍、人格改变等，严重影响患者的生活和社交能力。其发病机制尚未完全阐明，现就其主要学说作一探讨。

　　1 胆碱能学说

　　乙酰胆碱(ACh)是脑组织中重要的神经递质，其含量减少会造成脑组织的功能紊乱。各种原因引起的胆碱能神经元损伤以及与此相关的皮层及海马等部位的胆碱能神经传递受损，在AD患者发生的一系列临床表现中，尤其是记忆及认知功能损伤的过程中起重要作用[1]。研究发现，AD患者海马和新皮质及脑脊液中的ACh的合成、释放、摄取等功能下降，胆碱乙酰转移酶(ChTA)显著减少，乙酰胆碱酯酶(AChE)活性下降[2]。

　　AChE是生物神经传导中的一种关键性酶，该酶在胆碱能突触间降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内正常传递。

　　ACh由ChTA合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他功能障碍的原因之一。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，出现明显的ACh合成不足，是早期的损害部位;ChTA减少也与痴呆程度及神经纤维缠结的数量呈正相关。

　　2 β-淀粉样蛋白(β-amylod，Aβ)假说

　　Glenner[3]于1984年首次报道了在AD患者和唐氏综合征患者个体脑脊膜血管中发现Aβ蛋白并加以测序。Masters于1年后发现Aβ蛋白AD患者脑组织内老年斑的主要组成成分[4]。Hardy等人于1992年提出了β-淀粉样蛋白瀑布假说[5]。该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆的起始事件。家族性阿尔茨海默病的三种基因突变均可导致Aβ过度生成，是该假说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多一个β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein ，APP)基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。

　　Aβ来源于一个大的前体蛋白质，即APP。APP基因定位于21q21，含19个外显子，具有基因多态性。由基因转录后，根据剪接位点的不同，所得的mRNA可翻译生成数种亚型。APP皆为跨膜糖蛋白。AD患者老年斑的核心成分Aβ是APP的一个肽段，由APP水解产生的。Aβ在正常情况下产生和降解保持平衡[6]。

　　大量体内及体外研究均证实了寡聚体Aβ具有神经毒性。在AD转基因鼠模型中证实，Aβ沉积可引起胆碱能神经损害[7]。Aβ促进神经元释放胆碱到细胞外，耗竭细胞内胆碱，从而减少Ach合成。其次，Aβ对小胶质细胞也具有毒性作用。最近发现小胶质细胞膜上的受体复合物与沉积在神经元周围的Aβ相互作用，使小胶质细胞活化、增殖，介导炎症损伤[8]。Aβ除上述神经毒性外，尚有对突触的损伤，诱导神经细胞凋亡等。

　　Aβ从可溶状态到不溶状态的转变是AD发病机制中的关键环节，这一过程涉及许多因素，主要与分子的疏水性、电荷数等特点有关。Aβ的分子构型、状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可促进AB聚集成不溶性纤维，形成极难溶的沉淀，并由此生成老年斑，导致AD发生。

　　目前已经发现多种基因突变可以促进Aβ产生，如APP、早老素1、早老素2。阻止Aβ产生可能在未来成为治疗阿尔茨海默病的重要靶点。

　　3 Tau蛋白假说

　　Tau 蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白。Tau蛋白的生物学活性是维持其功能的基础。正常Tau蛋白的生物学活性主要体现在与微管相关蛋白结合形成微管，以及与已经形成的微管结合以维持其稳定性。

　　Tau蛋白假说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。

　　Tau蛋白的磷酸化调控自身促进微管聚集，而过度磷酸化则影响其正常的生物功能，即影响了神经骨架微管蛋白的稳定性[9]。此功能缺失可由过磷酸化的Tau蛋白被去磷酸化所逆转。在病理条件下，激酶和磷酸酶活性的失衡可导致Tau蛋白的过磷酸化，从而使Tau蛋白从微管上脱离，使微管系统崩解，影响轴突运输，并最终导致神经元变性[10]。

　　许多Tau蛋白激酶都引起了广泛的关注，例如GSK3β，cdk5/p25等。据Cruz等报道诱导大鼠前脑中cdk5/p25的过度表达可使Tau蛋白过度磷酸化和神经元缺失，为异常激酶导致神经元变性提供了强有力的证据[11]。

　　4 神经血管学说

　　一直以来人们主要围绕细胞对阿尔茨海默病进行研究，并取得了一定的进展。而最近的一些研究表明，神经血管功能对阿尔茨海默病的严重程度起着重要作用。动物实验表明，APP转基因鼠制作的MCAO脑血管病模型比正常非转基因鼠MCAO脑血管病模型的脑血流更低，梗死体积更大。

　　该假说是在2005年由Zlokovic首次提出[12]，他认为神经血管功能的衰退使神经血管解偶联，血管退化，脑低灌注等，最终影响血脑屏障功能，从而导致神经外环境失衡。神经血管学说无疑的为阿尔茨海默病的治疗提供了一个新思路。

　　5 氧化应激

　　氧自由基的研究近年来广泛得到医学界的关注，越来越多的证据表明氧化应激与阿尔茨海默病密切相关[13]。阿尔茨海默病的病理特征主要有老年斑、神经原纤维缠结、神经元死亡。自由基参与了这三个损害过程。

　　老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白在神经轴突的聚集。体外实验研究表明，在淀粉样前体蛋白代谢过程中，金属离子催化的氧化作用可诱导β-淀粉样蛋白聚集，在此过程中有氧自由基产生[14]。此外，阿尔茨海默病人的尸检报告证明，在神经原纤维缠结形成部位存在蛋白质的氧化产物、羰基和脂质过氧化物增加[15]。由此可证，神经原纤维缠结的形成除Tau蛋白异常磷酸化之外，氧化损伤在神经原纤维缠结的形成过程中也有一定作用。而LaFontaine MA等通过对嵌入早老素1基因突变鼠突出蛋白研究发现，氧化应激可能是使家族性AD脑内神经元功能丧失和死亡的重要原因[16]。

　　另外，氧自由基可增加谷氨酸的释放，减少重吸收，使突触间隙的谷氨酸增多。谷氨酸是兴奋性中枢神经递质的代表，生理性谷氨酸受体是大脑正常功能的基础。谷氨酸介导的神经毒害是由于激活了过多N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体，在阿尔茨海默病患者中，过度激活NMDA受体，进而增加了细胞内的钙离子，最终导致神经元变性[17]。

　　综上所述，氧化应激作用存在于AD发病机制的诸多环节。

　　6 问题与展望

　　阿尔茨海默病的发病机制比较复杂，目前比较推崇β-淀粉样蛋白瀑布学说，认为β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病发病机制的核心，其余影响发病的因素只是β-淀粉样蛋白的上行或下行通路起作用，但这种说法也存在局限，仍不能仅用这一种机制完全解释该病。随着相关科学技术的不断发展和研究的不断深入，相信对阿尔茨海默病的发病机制会有更深入的认识，从而为临床治疗提供更有效的手段。

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