氯沙坦联合培垛普利短期治疗糖尿病肾病的临床观察

　　　　 作者：徐志刚，吴晨光，李秋萍

【摘要】 目的： 探讨氯沙坦和培垛普利单独及联合短期治疗糖尿病肾病的临床疗效及其机制。方法： 80例合并糖尿病早期肾病的2型糖尿病患者，随机分为4组：常规治疗组(n=20)，只予常规降糖治疗；培垛普利组(n=20)：常规治疗加培垛普利4 mg/d；氯沙坦组(n=20)：常规治疗加氯沙坦50 mg/d；联用组(n=20)：常规治疗加氯沙坦50 mg/d与培垛普利4 mg/d；各组治疗8周，治疗前后分别检测尿白蛋白（UAL）、尿转化生长因子β（TGFβ）、尿内皮素（ET）及肾功能、糖化血红蛋白（HbA1c），另选取20例健康志愿者作正常对照。结果： ①4组在治疗前UAL、尿TGFβ、尿ET之间无统计学意义，但上述指标较正常对照组明显上升(P&<0.05)；治疗8周后，培垛普利组、氯沙坦组和联用组的UAL，TGFβ，ET水平均较治疗前明显下降(P&<0.05)，联用组较单用组下降更显著(P&<0.05)；常规治疗组UAL、尿TGFβ、尿ET水平治疗前后差异并无统计学意义。②各组治疗前后及同期各组间肾功能、HbA1c变化均无统计学意义。结论： 对于糖尿病早期肾病患者，氯沙坦和培垛普利联合治疗与单药相比更能显著降低UAL、尿TGFβ、尿ET的排泄，可能更有利于延缓糖尿病早期肾病的发展。

【关键词】 氯沙坦； 培垛普利； 糖尿病肾病

　　［Abstract］Objective: To investigate the effect and mechanism of losartan combined perindopril on the patients with early diabetic nephropathy.Methods： All of 80 cases with early diabetic nephropathy were randomly pided into four groups:routine therapy(n=20)， perindopril(n=20)， losartan(n=20) and combination group(n=20). The patients in abovementioned four group had been treated with routine drugs， perindopril(4 mg/d)+routing drugs， losartan(50 mg/d)+routing drugs and perindopril(4 mg/d )+losartan(50 mg/d )+routine drugs respectively for eight weeks， and their UAL， urinary transforming growth factorβ(TGFβ)， urinary endothelin(ET)， renal function and serum lipid profile were measured. In addition， 20 cases healthy volunteer served as a normal control group. Results： Before treatment， the levels of UAL， urinary TGFβ and urinary ET did not differ significantly among the four groups， but the indexes mentioned above were significantly higher than normal control group(P&<0.05). Eight weeks later， the levels of urinary MA， urinary TGFβ and urinary ET in perindopril， losartan and combination group were significantly lower than that before treatment.(P&<0.05)， and combination treatment had more descendent indexes mentioned above than losartan or perindopril treatment alone. Conclusion： Combination of losartan with perindopril can significantly decrease the excretion of UAL， urinary TGFβ and urinary ET compared with the agents used separately in the early diabetic nephropathy and delay progress of the disease.

　　［Key words］ losartan； perindopril； diabetic nephropathy

　　近年来，糖尿病肾病已成为引起终末期肾病的重要病因之一［1］。应用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitor， ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker， ARB）治疗糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）已成为国内外医学界广泛关注的课题。大量动物实验和临床研究证实阻断肾素血管紧张素系统( renin angiotensin system， RAS)，尤其是阻断血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ )的活性能延缓糖尿病肾病的进展，但由于AngⅡ的合成具有多来源、多途径的特点，完全阻断几乎不可能。本文旨在观察ACEI类培垛普利和ARB类氯沙坦单独及联合应用对DN患者尿白蛋白（UAL）、尿转化生长因子β（TGFβ）、尿内皮素（ET）排泄等的影响，从而评估两者对DN的近期疗效并探讨其保护肾脏的可能机制。

1 资料和方法

　　1.1 一般资料
　　
　　选用我院2005年1月至2008年12月2型糖尿病早期肾病患者80例。所有病例均符合1999年WHO的诊断分型标准，并在血糖控制稳定（空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，糖化血红蛋白≤7.0%）后2周内2次测UAL介于20～200 μg/min之间入选。所有患者血压&<140/90 mmHg，均无原发性肾小球及肾小管间质性疾病，亦无其他可能引起继发性肾损害的疾病，入选前至少8周内未应用过ACEI类或ARB类药物。将上述病例随机分为4组，常规治疗组、培垛普利组、氯沙坦组及联用组，每组各20例。另选20例健康志愿者作正常对照。上述4组与正常对照组在性别构成、年龄、体质量指数、病情方面进行均衡性比较，差异均无统计学意义。

　　1.2 方 法

　　1.2.1 用药方法

　　正常对照组不予药物治疗，仅做正常值测定。常规治疗组：只予常规降糖治疗；培垛普利组：常规降糖治疗加口服培垛普利4 mg/d（法国施维雅药厂）；氯沙坦组：常规降糖治疗加口服氯沙坦50 mg/d(美国默沙东)。联用组：培垛普利4 mg/d+氯沙坦50 mg/d。在试验期间4组患者均保持各组相对固定的总热卡摄入量和蛋白、钠盐恒定的糖尿病饮食，降糖措施不变，观察时间为8周。

　　1.2.2 标本收集

　　留取受试者治疗前及治疗结束时24 h尿，记录尿量，留取8 ml，测定UAL，尿TGFβ，取尿液2 ml加抑肽酶400 IU与血浆标本一样保存，测定尿ET。同时于治疗前及治疗结束时抽取空腹血5 ml，其中3 ml分离血清，测定血糖、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；2 ml加入枸橼酸钠抗凝管分离血浆测定糖化血红蛋白(HbA1c)。

　　1.2.3 检测方法

　　血糖测定用葡萄糖氧化酶法。糖化血红蛋白测定采用免疫法，由德国Bayer公司产DCA2000+糖尿病专用分析仪检测。肾功能采用全自动生化分析仪测定。UAL采用免疫散射比浊法检测。尿TGFβ采用ELISA方法，试剂盒购自深圳晶美生物有限公司。尿ET采用放免法测定，试剂盒由中国原子能学研究院提供。

　　1.3 统计学处理
　　
　　所有数据均以±s表示，两样本均数比较用t检验，多组样本均数比较用单因素方差分析，P&<0.05为差异有统计学意义。所有数据用SPSS 11.5统计软件处理。

2 结 果

　　2.1 治疗前后各组血生化指标的比较
　　
　　空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2hBG），HbA1c，SCr，BUN在4个糖尿病组治疗前后及治疗后各组间比较差异无统计学意义(P&>0.05)，糖尿病组与正常对照组相比，FBG，2hBG，HbA1c三项指标升高，有统计学意义(P&<0.05)，Scr，BUN两项指标无统计学意义(P&>0.05)。见表1。表1 各组治疗前后生化指标的比较（略）

　　2.2 治疗前后各组UAL、尿TGFβ、尿ET的比较
　　
　　与正常对照组相比，DN患者UAL、尿TGFβ、尿ET排泄显著增加(P&<0.05)；常规降糖组治疗前后上述指标无显著变化(P&>0.05)；培垛普利组、氯沙坦组、联用组治疗8周后上述指标各自与治疗前相比均下降，差别有统计学意义(P&<0.05)；培垛普利组与氯沙坦组两者之间相比无统计学意义(P&>0.05)；联用组与单用培垛普利组及单用氯沙坦组相比上述指标均有下降，差别有统计学意义(P&<0.05)；培垛普利组、氯沙坦组、联用组分别与常规降糖组治疗8周后相比，差异均有统计学意义(P&<0.05)。见表2。

　　2.3 安全性
　　
　　联合治疗组无咳嗽、头晕、头痛等不良反应发生，未见高钾血症，无血肌酐异常升高。表2 各组治疗前后UAL、尿TGFβ、尿ET的比较（略）　　

3 讨 论
　　
　　测定UAL是目前公认诊断DN的可靠指标。近年来研究发现尿液排泄的ET是判断DN患者肾受损的另一客观指标［2］。ET主要由内皮细胞合成与分泌。高血糖、高胰岛素血症等改变引起的肾小球高滤过是ET产生的强效刺激因子，可以刺激 AngⅡ、ACE的产生，AngⅡ可增加肾内ET含量，引起血管收缩、系膜增生、细胞外基质堆积及肾肥大。另外，高血糖、AGEs、肾小球毛细血管血压升高、AngⅡ等因子还可促进TGFβ的产生，尿TGFβ水平升高可作为早期诊断糖尿病肾病的另一个敏感指标［3］。
　　
　　已有许多研究证实通过阻断RAS尤其是AngⅡ的作用，可以延缓DN的发生和发展。ACEI和ARB可通过抑制肾组织局部AngⅡ的形成或阻断AngⅡ的作用，从而降低AngⅡ诱导多种细胞因子如TGFβ、内皮生长因子和ET等的表达、合成和释放等。ACEI和ARB阻滞AngⅡ的作用机制有所不同。ACEI通过抑制ACE而阻止 AngⅡ的生成，但AngⅡ还可以通过 ACE以外的酶如糜蛋白酶、组织蛋白酶G及胃促胰酶途径生成［4］，ACEI阻断RAS不完全；ARB则通过与 AT1受体的结合而抑制 AngⅡ的活性，所以其效果不会被非 ACEI依赖的 AngⅡ的产生所抵消，另一方面，ARB治疗导致 AngⅡ水平上升（由于肾小球旁器对肾素产生的反馈抑制作用消失所致），进而刺激 AT2受体，可导致缓激肽水平升高。新近研究提示 AngⅡ对肾小球细胞转型、小管细胞增生、尿蛋白的排出方面的作用，可能通过 AT2受体而发挥功效，因此ARB也不能完全阻止AngⅡ的作用。由此看来，两类药物联合应用可以更大程度地减少AngⅡ对血管及肾脏组织的不良作用。Jacobsen等［5］研究表明，在2型糖尿病患者中联合应用 ARB及ACEI阻断RAS比单一应用 ARB和 ACEI具有更强的降压及降低蛋白尿的作用。杨福燕等［6］研究认为联合应用两药具有更好的肾保护作用。
　　
　　本研究结果显示，单独应用培垛普利或氯沙坦及联合应用，均可使各组治疗后UAL、尿TGFβ、尿ET排泄显著减少，但联合应用组减少幅度更大于单独应用培垛普利或氯沙坦组。糖化血红蛋白、肾功能水平治疗前后无明显变化，提示不影响糖尿病患者的糖代谢。联合应用培垛普利和氯沙坦可能对RAS的阻断更完全，也许更利于延缓早期糖尿病肾病的发展。但本研究样本量太小，疗程太短，有待进一步研究证实该结论是否正确。

参考文献

　　［1］余健， 邹敏书， 刘雪梅， 等. 氯沙坦片对糖尿病肾病大鼠转化生长因子β1 及结缔组织生长因子的影响［J］. 实用儿科临床杂志，2006， 21(20): 1379-1380，1399.

　　［2］Dhaun N，Goddard J，Webb DJ.The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(4)：943-955.

　　［3］Ellis D， Forrest KY， Erbey J， et al. Urinary measurement of transforming growth factorβ and Ⅳcollagen as new markers of renal injury: application in diabetic nephropathy［J］. Clin Chem， 1998， 44(5): 950-956.

　　［4］涂晓文.阻断肾素血管紧张素系统对慢性肾脏疾病的治疗作用［J］.中华肾脏病杂志，2006，22（1）：54-55.

　　［5］Jacobsen P， Andersen S， Rossing K， et al. Dual blockade of reninangiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy［J］. Kidney Int， 2003， 63(5): 1874-1880.

　　［6］杨福燕，邵凤杰.双重阻断肾素血管紧张素系统对早期糖尿病肾病的影响［J］.中国全科医学，2008，11：113-114.