作者：廖烈兰 黄光华 黄家基 毛胜富 徐振平
脂溢性角化病（SK）是由于角质形成细胞成熟迟缓所致的一种良性表皮内肿瘤，又称老人疣。皮损常好发于头、面部，典型的临床表现为扁平丘疹或斑片，呈淡褐色或深褐色，表面光滑，无自愈倾向。近年，脂溢性角化病有发病年轻化趋势，且影响容颜而倍受关注。本文旨对脂溢性角化病的发病机理及治疗作一综述。
1 病因
脂溢性角化病好发于暴露部位，与日光照射有密切关系[1]，可以发生在任何年龄，随着年龄的增长发病率呈上升趋势[2、3]，脂溢性角化病的发病具有一定家族性，遗传方式可能为常染色显性遗传[4]。研究发现生殖器官部位发生率较高和其HPV感染有关[5]。此外，脂溢性角化病患者往往有较高的甘油三酯和较低的高密度脂蛋白，血脂增加是否与脂溢性角化病有必然联系有待进一步研究。
2 发病机理
2.1细胞凋亡
SK的表皮细胞可以完成终末分化，细胞凋亡是其不可缺少的过程，受阻的分子学机制成为目前研究的热点。
2.1.1 P21WAF1/CIP1 是一种细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子，参与细胞生长、发育、分化、衰老及DNA损伤修复等功能的调节[6]。P21WAF1/CIP1在正常表皮中仅在棘层上部的少数角质形成细胞和皮脂腺有少量表达，而在脂溢性角化病皮损中则广泛表达在表皮全层，因此，该抑制因子的表达上调可以使细胞长时间处在G1期，延缓角质形成细胞的成熟。
2.1.2 P16 有学者认为，P16蛋白在脂溢性角化病皮损的缺失导致角质形成细胞的过度增殖[7、8]，显示了P16与角质形成细胞的增生有密切相关。Nakamura[9]通过免疫细胞和体外细胞培养的方法发现，脂溢性角化病患者皮损中P16全层皮肤表达，而且体外培养的表皮细胞在孵育3周后依然存活（正常<3W）。P16的过度表达使角质形成细胞停留在G1期，细胞成熟迟缓，凋亡受阻。
2.1.3 表皮生长因子（ECF）和表皮生长因子受体（EGF-r） ECF和EGF-r表达于角质层、颗粒层及基层细胞上半部的细胞膜上，EGF-r升高程度明显高于ECF。研究表明，ECF和EGF-r的表达上调其升高的程度与正常皮肤相比有显著性差异，且分布方式也发生了变化，使得角质形成细胞过度增殖，凋亡受阻。Pesce等实验发现，脂溢性角化病患者皮损中EGF-r的表达下调，表明脂溢性角化病的形态学特征与该病的老年退化期相符合。
2.1.4 P53与Bcl-2 突变的P53在脂溢性角化中有抑制凋亡的作用，Bcl-2是通过抑制细胞凋亡而延长细胞寿命，两者双双上调表达，抑制细胞的凋亡。Hussein[9]利用免疫过氧化酶染色法检测P53与Bcl-2在正常表皮和脂溢性角化中的表达差异性，结果显示，在脂溢性角化中P53、Bcl-2的表达均高于正常表皮的表达。
2.1.5 成纤维细胞生长因子受体3（PGFR3） 为成纤维细胞生长因子受体（PGFRS）家族成员之一，近年研究发现，PGFR3与很多肿瘤疾病有关，其基因上的R248c与脂溢性角化病发生有关。Hafiner等[14]研究报道25%～85%的腺样型脂溢性角化病皮损中发现有PGFR3的变异，其机制可能与紫外线照射有关。
2.1.6 PIK3CA 在很多恶性肿瘤中表达，是原瘤基因的一种。Hafiner等[15]报道16%的SK患者皮损中有PIK3CA的变异（E542K，E545K和H1047R），其中E542K最常见。
2.2表皮细胞过度增殖
2.2.1周期素E（Cyclin E） Cyclin E是G1期细胞调节蛋白，通过Rb通路进行周期性调控，它的过度表达使细胞体积变小，减少细胞增殖时对生长因子的需求，因此，即使表皮细胞缺乏生长因子的条件下也能增殖[10]，实验证实，在脂溢性角化病皮损中Cyclin E的表达过度[11]。
2.2.2增殖细胞核抗原（PCNA） 它是评价细胞增殖的一个指标。Tsuji[12]研究发现脂溢性角化病皮损中PCNA的表达高于正常皮肤，而分布不发生变化。陈旭娥等通过对45例脂溢性角化病患者皮损中的PVNA的表达发现，脂溢性角化病患者的PVNA阳性表达率（68.9%）高于正常皮肤组织（60.0%），无显著性差异，但正常皮肤PCNA阳性细胞仅局限于基底层，而45例脂溢性角化病患者除基底层外，基底上层有时可见PCNA的阳性细胞分布。
2.3表皮细胞角化异常
2.3.1丝氨酸蛋白酶 高表达的丝氨酸蛋白酶可以使角质形成细胞过度角化。Kuwae等[16]研究发现正常的角质形成细胞有丝氨酸蛋白酶的微弱表达，而在脂溢性角化病皮损的颗粒层和棘层中呈搞表达状态，一旦细胞角质化现象发生，丝氨酸蛋白酶就开始表达。
2.4细胞染色体异常
2.4.1 Sloan等[17]发现手术切除的脂溢性角化病皮损中有1.4%的标本有灶性SCC成分。王晓彦等[18]对SCC与脂溢性角化细胞DNA倍体分析图像定量分析，结果显示，脂溢性角化细胞DNA峰值右移，出现大量C3-4细胞及个别C5细胞，而SCC皮损中C5细胞增殖，正常表皮则以C2细胞为主，提示脂溢性角化病在染色体上发生了变异。
2.5皮损颜色异常
2.5.1 内皮素-1（ET-1） 是角质形成细胞的强效有丝分裂原和黑素原。它可以刺激产生更多的黑素细胞，增加细胞中黑素颗粒的数目，从而加深皮肤的颜色。Manaka等[19]研究发现，脂溢性角化病皮损中的基底样细胞和基底细胞内皮素-1的表达明显高于皮损周围的正常皮肤。
3 治疗
脂溢性角化病一般不需要治疗，但由于影响美容，人们更是追求一种完美的治疗技术。
3.1 口服1，25-二羟基维生素D3 1，25-二羟基维生素D3具有抗细胞增殖的功能。Asagami等[20]针对1，25-二羟基维生素D3特点，用于治疗脂溢性角化病效果明显。
3.2维A酸 维A酸可促进表皮细胞更新，调节表皮细胞增殖和分化，使角质层细胞疏松脱落，抑制角质形成细胞分化过程，从而抑制角质形成细胞的过度角化。张江安等[21]采用第三代维A酸药物他扎罗汀凝膏治疗脂溢性角化病患者疗效好。但也有学者认为，单用维A酸霜外用治疗脂溢性角化病，对明显色素沉着、角化过度、棘层肥厚的患者疗效欠佳，起效较慢，停药后易于复发，而联合755nm紫翠宝石激光治疗效果良好，复发率低[22]。
3.3化学腐蚀剂 复方无痛酚液是一种化学剥脱剂，化学剥脱技术安全、有效，用于治疗色素性疾病疗效确切，配合刮除术治疗脂溢性角化病总有效率达100%[23]。也有学者局部应用含50%尿素的制剂治疗四肢和躯干部位的脂溢性角化病，疗效满意[24]。因此，化学剥脱剂是治疗脂溢性角化病的有效而无明显副作用的方法之一。
3.4激光治疗 对于皮损较大、位置较深的脂溢性角化病病例，选择激光治疗效果更好。姜萍等[25]采用Q开关倍频Nd:YAG激光治疗脂溢性角化病126例，治愈107例，不留瘢痕，痛苦小，是一种较为理想的治疗方法。国外有报道[27]用532nm半导体激光治疗326例脂溢性角化病病，93%的患者一次性治愈，且没有明显的色素沉着和萎缩性瘢痕。
3.5 中医药疗法 口服当归、赤芍、大黄、皂角刺等，联合外用全蝎膏，可以取得较好疗效[28]。
4 结语
脂溢性角化病的肉眼、病理、电镜及蛋白质和DNA水平上的研究均表明，脂溢性角化病既不同于正常又不同于恶性皮肤肿瘤的一种疾病，它与年龄、日光、血脂，部分与乳头瘤病毒感染有关，皮肤的老化可能导致其增殖、分化、凋亡出现障碍，老化的基因需要进一步研究。其的治疗方法以激光疗效较为满意，痛苦轻，副作用小，复发率低。
[1]苏金发，陈军秀，陈砚香，等.110例脂溢性角化病的临床与病理分析，中国麻风皮肤病杂志，2007，23（9）：781-782.
[2]GillD，Dorevtch A，Marks R，The prevalence of seborrheic keratoses in people aged 15 to 30 years:is the term senile keratosis redundant [J].Arch Dermatol，2000，136:759-62.
[3]Yeatman JM，Kikenny M，Marks R，The prevalence of seborrheic keratoses in an Austrakian population:dose expoure to sunlight play a part in their frequency[J].BrDermatol1997，137:411-4.
[4]郑凤兰，林元珠，梁祖琪，等.脂溢性角化病细胞核DNA含量的流式细胞分析[J].中华皮肤科杂志，1994，27（2）：96-97.
[5]Lee ES，Whang MR，Kang WH，Absence of human papillomavirus DNA in nongenital seorrheic keratosis [J].Korean Med Sci，2001，16:679-22.
[6]Boulaire J，Fotedar A，Fotedar R.The functions of the CDK2 cyclink inase inhibitor P21WAFI[J].Pathol Biol，2000，48(3):190-202.
[7]Blokx WA，de jong EM，de Wilde PC，et al.P16 and P53 expression in (pre) malignant epidermal tumors of renal transp lant recipients and immunocompent inpiduals [J].Mod Pathol，2003，16(9):869-78.
[8]Green CI，Khavari PA.Targets for molecular therapy of skin cancer [J].Semin Cancer Biol，2004，14(1):63-9.
[9]Nakamura S，Nishioka K.Enhanced expression of P16 in seborrheic keratosis a lesion of accumulated senescent epidermal ceiis in G1 arrest [J].BrDermatol，2003，149:560-5.
[10]Hussein MR，Al-Badaiwy ZH，Guirguis MN.Analysis of p53 and bcl-2protein expression in the nontumorgenic，pretumorigenic，and tumorigenic keratinocytic hyperoliferative lesions[J].Cutan Pathol 2004，31:643-651.
[11]Hafiner C，Hartmann A，Vogt T，FGFR3 mutations in epidermal nevi and seborrheic:lesions from urothelium and skin [J].J Invest Dermatol，2007，127(7):1572-3.
[12]Hafiner C，Lopez-Knowles E，Luis NM，et al.Oncogenic PIK3CA mutations occur epidermal nevi and seborrheic keratoses with a characteristic mutation pattem[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，140(33):13450-4.
[13]吴伟伟，盛晚香.细胞周期蛋白E、P16蛋白与脂溢性角化病的相关性[J].中华皮肤科杂志，2005，38:389.
[14]Bito T，Ueda M，Ito A，et al.Less expression of cyclin E in cutaneous squamous cell carcinomas than in benign and premalignant keratinocytic lesions[J].Cutan Pathol，1997，24:305-8.
[15]Tusji T，Kitajima S，Koashi Y.Expression of proliferating cell nuclear antigen(PCNA) and apoptosis related antigen(LeY) in epithelial skin tumors[J].Am Dermatopathol，1998，20:164-9.
[16]Kuwae K，Matsumoto-Miyai K，Yoshida S，Yoshidal，et al.Epidermal expression of serine protease，neuropsin(KLK8) in normal and pathological skin samples[J].Mol Pathol，2002，55:235-41.
[17]Sloan JB，Jaworsky C，Clinical misdiagnosis of squamous cell carcinoma in situ as seborrheic keratosis.A prospective study [J].Dermatol Surg Oncol，1993，19:413-6.
[18]王晓彦，萨娜，王泽民，等.磷癌与脂溢性角化病DNA倍体图像定量分析[J].中国皮肤性病学杂志，2000，14:88-9.
[19]Manaka L，Kadono S，Kawashima M，et al.The mechanism of hyperpig-mentation in seborrhoeic keratosis involves the high expression of ECE-la and TNF-a，which stimulate secretion of endothelin l[J].Br Dermatol，2001，145:895-903.
[20]Asagami C，Muto M，Hirota T，et al.Anti-tumor effects of 1，25-di-hydroxyvitam in D3[1，25(OH)2D3]in seborrheic keratosis[J].J Invest Dermatol Symp Proc，1996，1:94-6.
[21]张江安，谭升顺，袁景奕，等.他扎罗汀凝胶治疗脂溢性角化病50例[J].中华皮肤科杂志，2004，37:679.
[22]李小红，李喜英，黄蕊，等.755激光联合维A酸霜治疗脂溢性角化病72例观察.中国皮肤性病学杂志，2008，22（7）：410-411.
[23]陈龙文，陈方.化学剥脱和刮除术联合治疗脂溢性角化病[J].中国美容医学，2006，15:693-4.
[24]Burkhart CG，Burkhart CG，Use of a keratolytic agentlytic agent with occlusion for topical of hyperkeratotic seborrheic keratoses [J].Skin Med，2008，7(1):15-8.
[25]姜萍，王桂芝，姚春丽.Q开关倍频Nd:YAG激光治疗脂溢性角化病126例疗效观察.激光医学，200829（1）：18.
[26]Culbertson GR.532-nm diode laser treament of seborrheic keratoses with color enhancement [J].Dermatol Surg，2008，34(4):525-8.
[27]刘瑛琦，陈佐龙.中药治疗脂溢性角化病16例[J].中医药学报，2000，4:30-1.