作者：杨俏玲， 黄建宁， 杨锐英
【摘要】 为比较OAD控制不良2型糖尿病患者，联合每日1次注射甘精胰岛素与改用每日注射2次预混胰岛素的治疗效果及安全性，选择78例口服降糖药血糖控制不理想的2型糖尿病患者随机分为两组，一组为OAD+甘精胰岛素治疗组(n=40)，另一组停用OAD，改用每日2次注射预混胰岛素(诺和灵30R 30%短效，70%中效)(n=38)，治疗12周后比较治疗后两组糖化血红蛋白(HbA1c) 、空腹血糖(FBG) 和餐后2 h血糖(2 h PG) 变化、低血糖发生率、两组患者HbA1c≤7%所占的比例。结果治疗后OAD+甘精胰岛素组FBG、2hPG、HbA1c较治疗前显著下降(P&<0.01)，预混胰岛素组FBG、2hPG、HbA1c较治疗前下降(P&<0.05)。治疗后两组比较，OAD+甘精胰岛素组FBG、2hPG、HbA1c降低更显著 (P&<0.05)。O AD+甘精胰岛素组低血糖发身率低于预混胰岛素组(P&<0.05)，且OAD+甘精胰岛素组有更多的患者达到HbA1c≤7%(31.6% VS 15.0%)。在口服降糖药基础上，联合每日1次甘精胰岛素作为2型糖尿病的胰岛素初始治疗更加安全有效。
【关键词】 甘精胰岛素; 2 型糖尿病;血糖
甘精胰岛素是利用DNA 重组技术，用大肠埃希杆菌的非病原性菌株生产的，在酸性注射液中完全溶解，呈无色透明溶液状，可用于注射。而在生理条件下，其溶解度则很低，皮下注射后酸性溶液被中和，溶解度降低，形成细微的胰岛素沉淀物，这些细微沉淀物在较长的时间里持续、稳定地释放胰岛素单体，因而甘精胰岛素具有长效、血药浓度无峰值、平稳降低患者血糖的作用。本研究旨在证明口服降糖药血糖控制不佳时，加用基础胰岛素是有效的治疗策略。
1 资料和方法
1.1 一般资料 选择2006 年10月-2008年3月在我院门诊和我科住院的2型糖尿病患者78例，符合WHO 1999 年2型糖尿病诊断标准，均接受二甲双胍及磺脲药物治疗。年龄35～75 岁;口服降糖药6个月以上;7mmol/ L ≤FBG ≤13 mmol/ L;7.0%
1.2 方法 开放性研究，用药后组内、组间对照。按随机表将入选者分为两组。一组(OAD+甘精组)继续原来口服降糖药，同时每日早上(7：00)皮下注射甘精胰岛素。开始剂量为10 IU，逐渐调整剂量使FBG&<5.6 mmol/ L。另一组(预混胰岛素组)患者停服二甲双胍及磺脲，改用每日2次注射预混胰岛素(诺和灵30R 30%短效，70%中效)，开始剂量为早餐前10 IU，晚餐前10 IU，逐渐调整剂量使FBG&<5.6 mmol/ L、晚餐前血糖&<5.6 mmol/ L。共治疗12周。两组患者一般情况见表1，基线水平差异无统计学意义。
1.3 检测指标 治疗前后采静脉血用美国自动生化仪测定FBG及2hPG。HbA1c采用微柱法测定。平时采指尖血用快速血糖仪(拜安易)测定空腹血糖来调整胰岛素剂量。记录治疗过程中的任何不良事件。将血糖&<4 mmol/ L记为低血糖事件。12周治疗结束后检查尿常规、肝功能、心电图有无异常评价安全性。表1 两组患者一般情况
1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件分析，计量资料采用(±s)表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组疗效比较 本研究共入选78例，75例患者完成12周临床观察。其中OAD+甘精组2例失访，预混胰岛素组1例出现应急状态而退出。治疗12周后， OAD+甘精组 FBG、2hPG、HbA1c显著降低(P&<0.01);预混胰岛素组FBG、2hPG、HbA1c显著降低(P&<0.05)，两组比较FBG、2hPG、HbA1c差异有统计学意义(P&<0.05)，且甘精胰岛素联合OAD组中有更多的患者达到HbA1c7%(31.6% VS 15.0%)，两组相比差异有统计学意义(P&<0.05)。表2 治疗前后项目OAD+甘精组(38例)治疗前治疗后预混胰岛素组与治疗前比较*P&<0.01;与治疗前比较▲P&<0.05;治疗后两组比较#P&<0.05
2.2 两组不良事件发生情况 治疗中出现低血糖事件(均为轻度低血糖症，进食后缓解)甘精胰岛素组4例(10%)，预混胰岛素组9例(24%)，两组相比差异有统计学意义(P&<0.05)。
3 讨论
2型糖尿病是因β细胞功能衰竭及胰岛素抵抗而引起的一种慢性疾病。口服降糖药治疗很少能够达到并维持ADA所推荐的HbA1c≤7%的血糖控制目标，且随着病程进展，血糖控制越来越差。研究显示1/3的2型糖尿病患者能使血糖控制达标，UKPDS示口服磺脲类药物的患者，在治疗6年中，药物继发性失效率为53%[1]。二甲双胍也有很高的继发性失效率[2]。因此胰岛素补充治疗应成为血糖达标、延缓疾病进展的有效手段。但是大多数病程较长的糖尿病患者，在口服多种降糖药血糖仍控制很差的情况下，却不愿接受胰岛素治疗，导致β细胞功能进一步衰竭。患者不愿接受胰岛素的原因很多，与其操作复杂性、害怕注射、误认为治疗效果不佳、担心低血糖有一定关系，其中担心低血糖是胰岛素治疗的最大障碍。
甘精胰岛素与人胰岛素的不同之处在于A链上21 位用甘氨酸取代天冬酰胺，B 链30a 和30b 位各增加1 个精氨酸，改变了胰岛素的等电点(pH 由5.4 升至6.7)，克服了传统中长效胰岛素(NPH、预混胰岛素)的许多不足之处。中效及预混胰岛素，注射吸收后血药浓度均有峰值，导致低血糖的发生率高;中长效胰岛素混悬液注射前必须完全混匀，易造成皮下注射胰岛素后个体吸收的不稳定性，个体间的差异大，据报道这种吸收量的波动范围可高达20%～50%[3]，进而引起血糖的波动较大。在一项实验中[4]，证明了甘精胰岛素比NPH更适合做为基础胰岛素治疗，使夜间低血糖减少42%～48%，能使患者更安全地取得所推荐的血糖控制目标。在另一项大型临床试验中，对血糖控制不良的2型糖尿病分别联合甘精胰岛素或注射预混胰岛素(70/30 )，比较两组的疗效，结果显示甘精胰岛素组患者HbA1c下降的平均值较预混胰岛素(70/30)组显著(-1.64%VS-1.31%，P=0.0003)， FBG下降较70/30组明显(校正后平均差异-17mg/dl，P&<0.0001)[5]。正是因为甘精胰岛素具有优于传统中长效胰岛素的特点而广泛地应用于临床。
本研究通过12周的治疗，结果显示口服降糖药血糖控制不良的2型糖尿病患者，联合甘精胰岛素或改用预混胰岛素70/30均能降低HbA1c、FBG、2hPG，但甘精胰岛素降低HbA1c、FBG、2hPG更显著。甘精胰岛素联合组中OAD有更多的患者达到HbA1c≤7%(31.6 VS 15.0%)且低血糖发生率低。现已证明HbA1c水平的下降可以减少糖尿病微血管并发症，还能减少心肌梗死和致命性心血管事件发生的危险性[5]。2型糖尿病患者的空腹血糖升高源于肝脏的胰岛素抵抗，使肝脏在夜间过渡产生葡萄糖，口服降糖药也许不足够克服肝脏的抵抗和肝脏葡萄糖生成增多[7-8] 。补充甘精胰岛素，因其持续作用24h，无峰值，可模拟基础胰岛素分泌的作用，抑制肝脏的内源性葡萄糖生成，使空腹血糖降低，对理想控制整体血糖水平也很有意义。越来越多的资料显示，控制空腹血糖在糖尿病治疗中占有重要地位，随着病程迁延，空腹血糖对HbA1c的贡献也越来越大，是影响整体血糖水平的最重要因素，随着空腹高血糖明显降低，餐后及全天血糖也随之下降。
2007年ADA指南推荐，生活干预加一种OAD血糖控制不佳时，加用基础胰岛素是最有效的的治疗策略，无论患者既往使用何种OAD，均可从甘精胰岛素治疗中获益。甘精胰岛素提供一个稳定而可靠的基础胰岛素水平，能有效地控制全天血糖，有效地促进患者HbA1c达标，减少低血糖事件，每天只注射1次，提高患者的生活质量及依存性。长效胰岛素能带来2型糖尿病治疗观念上和策略上的变革，我们希望更多的患者从中受益。
参考文献
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