消化道肿瘤肝转移肝动脉时辰化疗与常规化疗的临床分析

　　　　作者：韦忠恒，毛桂珍，浦涧，韦邦宁，汪建初，马日海，陆涛，马燕飞

【摘要】 　　目的 探讨消化道肿瘤肝转移肝动脉时辰化疗的临床疗效和毒副反应。方法 将４9例消化道肿瘤肝转移患者随机分为肝动脉时辰化疗组25例和常规化疗组24例，两组病人均采用5FU（5氟尿嘧啶）＋CF（亚叶酸钙）＋LOHP（草酸铂）方案，动脉组病人采用经肝动脉按时辰程控输液泵给药，常规组按常规给药，21天为一个周期。结果 动脉组和常规组的总有效率分别是68.0％和29.1%，两组临床疗效比较差异有显著性（P＜0.01）；常规组病人发生静脉炎、末梢神经炎明显多于动脉组，发生率分别是70.8％、62.5％和4％、28％，两组比较具有显著性差异（P＜0.05）。结论 消化道肿瘤肝转移肝动脉时辰化疗临床疗效高，毒副反应小，是较好的治疗方案，值得临床应用。

【关键词】 消化道肿瘤 肝转移瘤 时辰化疗 动脉灌注

　　时辰化疗是根据人体24小时生物节律即生物钟的变化选择化疗药物毒性最小的时间将高浓度的化疗药物给予体内的一种化疗方法。为提高消化道肿瘤肝转移的治疗效果，减少化疗药物产生的毒副反应，提高病人的生存质量，我们2003年10月至2007年12月分别采用经肝动脉时辰化疗和常规化疗治疗消化道肿瘤肝转移共49例，对临床疗效和毒副反应进行比较，现报告如下。

　　资料与方法

　　1.一般资料

　　本研究消化道肿瘤肝转移患者共49例，其中晚期大肠癌37例，进展期胃癌12例，男性32例，女性17例，年龄25～67岁，平均年龄46.8岁，所有病人原发灶经手术切除或消化内镜活检确诊，肝转移病灶均未经其他手段治疗，CT示肝转移病灶≥3个，直径1～6.7 cm不等。所有病人血常规结果正常，谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平不高于正常的2.5倍。KPS评分≥60分，预计生存期在3个月以上。
　　
　　2.治疗方法

　　采用随机分组的方法，分为经肝动脉时辰化疗组（动脉组）25例和常规化疗组（常规组）24例。动脉组在DSA下采用Seldinger技术经肝动脉插管造影，了解肝转移瘤血供情况，根据转移瘤部位及血管走行，将导管头留置于肝右动脉、肝固有动脉或肝总动脉。若造影显示有返流或导管头仅能在肝总动脉者，则用钢圈栓塞胃十二指肠动脉，并将药盒导管植入系统(PCS)固定于腹股沟皮下［1］。经PCS肝动脉导管内给药；两组病人均采用5FU（5氟尿嘧啶）＋CF（亚叶酸钙）＋LOHP（草酸铂）方案，给药剂量：5FU600 mg／m2、CF 200 mg／m2（D1～5）、LOHP 130 mg／m2（D1）。动脉组病人采用程控输液泵给药，时间设置为：5FU 22:00PM～10:00AM，持续12小时滴注；CF与5FU同步经静脉给药；LOHP 10：00AM～16：00AM，持续6小时滴注。常规组给药安排在正常上班时间（8:00AM～17:00PM）。21天为一个周期。定期复查血常规、肝肾功能、胸片、肝脏CT和CEA等。每个患者至少完成2个周期的化疗。

　　3.评定标准

　　按WHO关于实体瘤近期客观疗效标准和抗癌药物毒副反应的分度标准进行判定和观察记录。完全缓解(CR)：所有可见病灶完全消失，至少维持4周以上；部分缓解(PR)：所见肿瘤两个最大直径乘积之值减少50%以上，维持4周以上，无任何病灶有进展，无任何新病灶出现；无变化 (MR)：肿瘤缩小或增大均&<25%，无新病灶出现；进展(PD)：肿瘤增大≥25%，或出现新病灶。抗癌药物毒副反应的分度分为0～Ⅳ五个等级。
　　
　　4.统计学方法

　　两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为有统计学意义。　　

　　结 果

　　1.近期疗效

　　两组病人各接受2个周期的化疗后进行近期客观疗效的比较，动脉组和常规组的总有效率分别是68.0％和29.1%，动脉组近期客观疗效明显优于常规组（χ2=7.389，P＜0.01），见表1。表1 两组病人化疗后近期客观疗效比较（略）

　　2.毒副反应

　　两组病人的化疗毒副反应的分度统计学结果显示，两组病人的化疗毒副反应以白细胞下降、恶心呕吐、末梢神经炎、静脉炎、腹泻和口腔黏膜炎为主，并经对症支持治疗后好转。常规组病人发生静脉炎、末梢神经炎明显多于动脉组，发生率分别是70.8％、62.5％和4％、28％（P＜0.05），其它毒副反应两组间比较差异无统计学意义。肝肾功能基本正常，见表2。表2 两组化疗后毒副反应比较（略）

　　讨 论　　

　　肝转移是影响消化道肿瘤患者远期疗效的重要因素之一。对消化道肿瘤肝转移的治疗成了当前临床研究的热点，手术切除是最佳治疗手段。1996年欧洲癌症治疗与研究机构时辰化疗中心开展大规模多中心的时辰治疗试验，从对消化道肿瘤伴肝脏转移的时辰化疗结果看，治疗效果和毒副作用均比常规化疗好，时辰化疗在治疗肝转移瘤的地位将随着研究的深入而加深［2］。

　　草酸铂（LOHP）研制出的第三代铂类化合物，均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。对晚期消化道肿瘤有较高的抗瘤活性，且没有明显肾脏、肝脏毒性。草酸铂与5FU具有协同作用，CF通过增加5FU对胸苷酸合成酶的抑制起到增效的作用［3］。时辰治疗学认为草酸铂与5FU最佳给药时间分别是10:15至21:45和22：15至次日09：45，峰值分别在16：00和04：00。其化疗效果最好和毒副反应最小［4］。本组临床研究显示，在近期客观疗效中动脉时辰化疗组总有效率高达68.0％。动脉组明显优于常规组（χ2=7.389，P＜0.01）。与Levi等报道的结果一致［4］。在毒副反应方面，两组病人的化疗毒副反应以白细胞下降、恶心呕吐、末梢神经炎、静脉炎、腹泻和口腔黏膜炎为主，其中白细胞下降、恶心呕吐、腹泻和口腔黏膜炎方面，两组之间无差异；但在末梢神经炎、静脉炎方面，常规化疗组的发生率（末梢神经炎62.5%、静脉炎70.8％）明显高于动脉时辰化疗组，两组之间有明显的差异性(P＜0.05)，说明动脉时辰化疗在减少化疗毒副作用方面具有一定的优越性。避免从静脉途径给药，从而减少化疗药物对外周静脉和末梢神经的毒性损害，这种化疗方案可以减轻病人化疗期间的痛苦，提高了生存质量，对晚期癌症病人是非常有益的。

　　目前，时辰化疗基本上是通过静脉途径给药的。本组研究采用肝动脉插管进行时辰化疗，有效的将靶器官肿瘤定向化疗和时辰化疗结合起来。消化道肿瘤肝转移主要由肝动脉供血的，用肝动脉插管后对肝内转移灶进行高浓度化疗药物直接灌注并保持较长时间的接触，同时，随药物经肺循环后，可对肝转移灶再次冲击，起到二次化疗杀灭肿瘤的目的，又可兼顾全身化疗。将这些化疗药物通过人体24小时生物节律时辰给药，真正到达了高效低毒的目标。从临床研究结果来看，采用肝动脉插管消化道肿瘤肝转移进行时辰化疗是有效可行的，也需要临床科研工作者在这方面做更大范围、更有针对性的研究。

参考文献

　　［1］韦忠恒，张亚奇，浦 涧，等.手术切除加药盒导管植入治疗肝转移瘤的临床研究［J］.右江民族医学院学报，2004，26（2）153－155.

　　［2］Coudert B，Focan C，Donato di Paola E，et al.It's time for chronotherapy［J］.Eur J Cancer，2002 Mar，38 Suppl 4:S50-53.

　　［3］孙 燕，周际昌.临床肿瘤内科手册［M］.第4版，北京：人民卫生出版社，2003，583-586.

　　［4］Levi F，GiacchettiS，Zidani R，et al.Chronotherapy of colorectal cancer metastases［J］.Hepatogastroenterology，2001，48(2):320-322.