作者：陈冬莹 梁柳琴 詹钟平 叶玉津 连帆 许韩师 杨岫岩
【摘要】 【目的】 探讨韦格纳肉芽肿的临床特征和影响预后的因素。【方法】 回顾性分析1999-2009年间在我科住院确诊为韦格纳肉芽肿的28例患者的临床特征和影响预后的因素，其中死亡4例。【结果】 本研究随访的中位时间为31.5月(3 ～ 99月)。发生率较高的临床表现是非特异性症状(22/28，78.6%)、耳鼻喉表现(19/28，67.9%)、肺部表现(12/28，42.9%)，肾小球肾炎(13/28，46.4%)。与生存组相比，死亡组诊断时急性肾损伤(P = 0.005)、中枢神经系统受累(P = 0.045)、血管炎器官损伤指数 &> 4 (P = 0.011)的发生率高，可能提示预后不良。【结论】 本研究显示韦格纳肉芽肿是一种多系统受累的疾病。诊断时伴有急性肾损伤、中枢神经系统受累、血管炎器官损伤指数 &> 4可能提示预后不良，对这部分患者应使用更积极的免疫抑制治疗措施。
【关键词】 韦格纳肉芽肿; 预后; 回顾性队列研究
Abstract： 【Objective】 To investigate the clinical features and outcome of Wegener?蒺s granulomatosis patients. 【Methods】Twenty-eight inpatients with Wegener?蒺s granulomatosis， diagnosed between 1999 and 2009 in Department of Rheumatology of The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， were retrospectively studied and their clinical features and outcomes were analyzed. Among them， 4 cases had died. 【Results】 The median follow-up time was 31.5 months (3-99 months). The most frequent clinical manifestation of this group was non-specific symptoms (22/28， 78.6%)， followed by ENT involvement (19/28， 67.9%)， lung involvement (12/28， 42.9%)， glomerulonephritis (13/28， 46.4%). Compared with the survival group， the incidence of acute kidney injury (P = 0.005)， central nervous system involvement (P = 0.045)， vasculitis damage index &> 4 (P = 0.011) was higher than those in the group of death. Those features were possible predictors of poor prognosis. 【Conclusion】 This study showed that Wegener's granulomatosis was a multi-system involvement disease. The incidence of acute kidney injury， central nervous system involvement， vasculitis damage index &> 4 might be possible predictors of poor prognosis， more aggressive immunosupressant needed to be employed in this kind of patients.
韦格纳肉芽肿(Wegener?蒺s granulomatosis，WG) 是累及小、中血管的坏死性血管炎，表现为上下呼吸道肉芽肿病变，常伴有肾小球肾炎。目前WG诱导缓解的首选治疗方案是美国国立卫生研究所推荐的联合使用糖皮质激素和环磷酰胺的标准方案(以下简称标准方案)。上世纪80年代以来，标准方案的广泛应用使得WG的生存率得到大大的提高，有研究显示目前WG的5年生存率已超过60%。但是WG仍是一种病死率很高的疾病，因此对其预后相关预测因素的研究十分有必要。目前的研究显示男性、老年、肾脏受累、肌酐 &> 500 ?滋mol/L、白细胞升高、贫血都是可能的预后不良的因素[1]。国内目前对WG预后多是一些描述性的分析，缺乏规范的研究设计和完备的统计分析。本研究使用回顾性队列研究设计，对WG患者进行死亡相关因素的分析，以期可以初步明确预后的主要影响因素，为以后对这部分患者进行早期的诊断和治疗提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 研究对象
所有病例资料来自1999-2009年在我院风湿免疫科住院确诊为WG的患者。诊断同时符合1990 美国风湿病协会制定的关于WG的分类标准[2]和1994年Chapel Hill Collsensus会议[3]制定的血管炎分类标准，并除外其它结缔组织病、肿瘤或药物继发的血管炎。
1.2 方 法
记录所有符合入选标准的患者初诊断WG时的年龄、性别、首发症状至诊断的时间、临床表现、实验室检查资料(贫血、血沉、ANCA、病理学检查)、治疗方法。急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)定义为血肌酐在24 ～ 72 h内上升44.2 ～ 88.4 μmol/L，或血肌酐水平较基础水平上升25%。大剂量糖皮质激素定义为泼尼松使用量 &> 1 mg·kg-1·d-1。记录所有患者初诊断时的伯明翰血管炎活动指数(Birmingham vasculitis activity score， BVAS)/WG和血管炎损伤指数(vasculitis damage index，VDI)[4]。
1.3 治 疗
治疗分为诱导缓解期和维持治疗期。诱导缓解期用泼尼松(甲基泼尼松龙)，当病情控制后逐步减量;同时联合使用环磷酰胺(使用方法为750 mg/m2，静脉滴注，每月1次或0.2 mg，静脉推注，隔天1次);对诱导缓解反应不佳的部分患者联合使用TNF-?琢拮抗剂依那西普。维持治疗期联合使用糖皮质激素和环磷酰胺或甲氨蝶呤。
1.4 疗效判定
参照美国风湿病学会的标准。①完全缓解(complete remission，CR)：肾功能改善或稳定，无活动性受累;肾外体征稳定;无系统性炎症表现;血沉恢复正常或轻度升高(与本病无直接关联)。②部分缓解(partial remission，PR)：肾功能和尿检指标稳定;肾外体征好转或趋向稳定，无进行性恶化。③未缓解(no remission， NR)：上述各指标有1项不符即归入本类。
1.5 统计学方法
采用SPSS 11.0进行统计分析。计量资料分析采用t检验，计数资料的分析采用卡方检验。P &< 0.05有统计学意义。
2 结 果
2.1 患者初诊断WG时的临床特征
2000-2009年间共有29名患者诊断为WG，其中1例患者资料不全，共有28例有效资料。初诊断WG时的中位年龄48(17 ～ 65)岁，男性患者18例，女性患者10例(男：女 = 1.8：1)。首发症状距诊断WG的中位时间为4.5月(1 ～ 63)。初诊断时BVAS为(16.25 ± 8.7)分，VDI为(2.04 ± 1.4)分。患者初诊断时的临床特征见表1。非特异性症状(体重减轻、发热、肌肉酸痛、乏力)是发生率最高的症状(22/28，78.6%)。其他发生率较高的症状有耳鼻喉表现(19/28，67.9%)，肺部表现(12/28，42.9%)，蛋白尿(13/28，46.4%)。较严重的临床表现有急性肾功能损伤(acute kidney injury，AKI)(3/28，10.7%)，肺泡出血(1/28，3.6%)，大面积脑梗死(2/28，7.2%)，脑出血(1/28，3.6%)，声门下梗阻导致急性呼吸衰竭(1/28，3.6%)。
2.2 实验室检查
实验室检查中贫血的发生率较高，共有18例患者发生贫血，阳性率为64.3%。检测血沉的均值为(53.5 ± 27) mm/h。共有22例(78.5%)患者出现血沉增快，其中血沉 &> 90 mm/h的共有2例(6.9%)患者。使用间接免疫荧光法检查，cANCA阳性率为67.9%，pANCA阳性率为21.4%。使用ELISA法对靶抗原进行检测，PR3阳率为60.7%，MPO阳性率为21.4%。cANCA阳性的患者中有94.7%的患者同时有PR3阳性。有2例患者同时出现cANCA/PR3和pANCA/MPO阳性。
2.3 病理学检查
共有23例患者进行了28次病理活检，其中肾活检6次，鼻黏膜活检12次，其它部位活检10次。(支气管黏膜4次，胸膜1次，胃黏膜1次，喉2次，眶后肿物1次，肺活检1次)。肾活检的主要特点是节段性坏死性新月体肾炎，伴有寡免疫复合物沉积，部分患者可见肉芽肿形成。伴有AKI的4例患者肾活检主要表现为纤维性新月体，小动脉内皮细胞增生，伴有寡免疫复合物沉积。肾外其它部位活检主要见坏死性炎症，典型的血管炎或肉芽肿表现的阳性率为40.9%。全部病理活检中既有炎性肉芽肿又有坏死性血管炎表现的只有3名患者。
2.4 转 归
经过标准方案的诱导缓解，有64.3%(18/28)获得CR，21.4%(6/28)获得PR，14.3%(4/28)NR。在诱导缓解期未获得缓解的4例患者中，有2例(1例为严重的眶后肿物，1例为肺部空洞进展迅速、大咯血)联合使用了标准方案和TNF-α拮抗剂依那西普(25 mg，皮下注射，每周2次) 4周，之后改为标准方案治疗4月获得了CR。
获得CR或PR的患者在随访过程共有29.2%(7/24)例患者复发。复发的7例患者中，有28.6%(2/7)自行停药，57.2%(4/26)在维持治疗中单用糖皮质激素而未用免疫抑制剂，14.3%(1/7)在使用环磷酰胺(750 mg/m2冲击，每月一次)的过程中出现复发。
诱导缓解期联合使用依那西普和标准方案的2例患者在13个月的随访中一直使用糖皮质激素和口服环磷酰胺(100 mg，口服，每天1次)治疗，至随访结束未复发，未发生严重感染等不良事件。
2.5 不良反应观察
诱导缓解期共有22.5%(5/28)患者发生感染，4.5%(1/28)出现骨髓抑制， 4.5%(1/28)出现上消化道出血。发生不良事件的中位时间为2周(2 ～ 3周)。发生感染的5例患者中，感染的发生部位全部为肺部。在获得缓解之后的随访期内，发生的不良反应主要有3例肺炎，2例类固醇糖尿病，1例严重骨质疏松、腰椎压缩性骨折。
2.6 死亡组和生存组的临床特征分析
至随访结束共有4例患者死亡，其中3例死因是AKI，1例死因是大面积脑梗死。随访时间至死亡或2009年12月30日。随访的中位时间为31.5月(3 ～ 99月)。为比较死亡组和生存组之间的基线资料与预后的关系，将28例患者按照结局分为死亡组和生存组，将以往的文献报道对预后有影响的因素(包括年龄、性别、蛋白尿、AKI、中枢神经系统损害、贫血、血沉升高、BVAS &> 8，VDI &> 4)在2组之间展开比较。结果见表2。两组比较有统计学差异的临床特征是AKI(P = 0.005)、中枢神经系统受累(P = 0.045)、VDI &> 4(P = 0.011)。
3 讨 论
韦格纳肉芽肿是一种系统性血管炎，全身多个系统器官可以受到累及。本研究显示首发症状距诊断WG的中位时间为4.5月(1 ～ 63月)，这与国外报道的结果类似。Hoffmann等[5]报道158例WG确诊需3个月的占42%，5 ～ 16年的为8%，这提示WG临床诊断不易。Kamesh等[6]的研究显示如果没有早期诊断，WG会很快进展到肾功能不全，是预后不良的危险因素，早期诊断和治疗可以降低死亡率和器官功能障碍。本研究的患者表现为多系统受累，临床上最常出现的症状是非特异性症状、耳鼻喉损伤、肾脏损伤、肺部损伤。因此临床上需要对反复出现耳鼻喉、肺、肾损害的患者需早期进行病理学、ANCA等检测，以求可以早期诊断WG，改善预后。
本研究结果显示与生存组相比，死亡组诊断时AKI、中枢神经受累、VDI &> 4的发生率高，这些因素是可能的预后不良因素，这与国外众多研究的结果相似[1]。这对我们在临床上对起病时即伴有器官损害的WG患者的治疗策略提出了一种理论依据。这类患者预后差，需要更积极的免疫抑制剂的治疗。目前欧洲的循证医学[7]研究也显示应针对病情的严重程度对WG患者进行分类，以决定治疗方案。对无危及生命或器官的WG可联合用毒性较小的甲氨蝶呤和糖皮质激素作为诱导缓解治疗，而若进展到器官受损或有生命危险需使用环磷酰胺。最大剂量标准治疗仍未缓解或再复发的重型患者应考虑其他免疫调节治疗，如TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗。
TNF-α在WG形成肉芽肿和诱导血管炎过程中发挥重要作用。TNF-α拮抗剂不仅能降低韦格纳肉芽肿活动状态、抑制血管内炎症介质产生， 并且能显著提高血管内皮功能。本研究显示在诱导缓解阶段对标准治疗反应不佳的2例WG患者联合使用依那西普和标准方案后，解除了对生命产生严重威胁的并发症，在短时间内获得缓解。这2例WG患者在获得诱导缓解后的维持治疗阶段未再继续使用依那西普，而是继续使用标准治疗进行维持治疗，至随访结束时未复发。有大型临床[8]研究显示，依那西普联合标准治疗在维持缓解方面无统计学差异，但是依那西普联合标准治疗的确可以缩短诱导缓解的时间，提高诱导缓解率，而在维持治疗阶段意义不大。
本研究显示诊断时伴有AKI、中枢神经系统受累、VDI &> 4可能提示预后不良。对于预后不良的患者需要早期使用更强的免疫抑制治疗策略，对于标准治疗诱导缓解疗不佳的患者可以尝试加用TNF-α拮抗剂，在治疗的过程中一定要注意防治重感染等并发症。
参考文献
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