作者：党洁，彭亮，焦海燕，景万红，陈银涛
【关键词】 克氏综合征 9号染色体 臂间倒位
47，XXY综合征，又称克氏综合征，是一种常见的性染色体数目异常。发病率在男性中为0.1%～0.2%，在不育症的男子中占3.1%［1］。9号染色体臂间到位［inv(9)］一般被认为是一种人类染色体多态性变异，不具病理性改变。国内除1998年郑淑芳等［2］报道过1例47，XXY，inv(9)外，尚未见其他报道。我们于2009年3月发现1例克氏综合征伴9号染色体臂间倒位异常核型，现对该患者的病因及遗传学效应进行分析。
1 病例介绍
患者，男，30岁，蒙古族，牧民，有两次婚史，均因2次婚姻不能生育来就诊。体检：身高173cm，体重55kg。皮下脂肪增生，皮肤细嫩，胡须稀少，无喉结，腋毛及阴毛稀少。双侧乳房未见明显女性式发育，阴茎小约4cm，同房时不能勃起，两侧睾丸发育不良小且硬，如2岁幼童。输精管及附睾正常无压痛，未见精索静脉曲张。精液常规检查2次，均未见精子，智力发育正常，能够明确回答相关提问。其有一姐，已正常婚育。
细胞遗传学检查：按常规方法行人外周血淋巴细胞染色体标本制备，计数30个分裂相，分析5个核型，核型为47，XXY，inv(9)(pter→p11::q13→p11::q13→qter) （图1）。另经C显带证实，9号染色体存在臂间到位。
2 讨论
1942年美国麻省总医院的Klinefelter及其同事描写了克氏综合征临床表型特征，1959年确定其染色体核型为47，XXY。除了此核型外，克氏综合征尚存在48，XXXY、48，XXYY、49，XXXXY、以及46，XY/47，XXY嵌合型等核型。一般认为克氏综合征是由于患者双亲之一在生殖细胞减数分裂过程中或在胚胎细胞有丝分裂早期染色体不分离所造成，从而导致XXY异常核型出现。在47，XXY患者中，半数是由于父亲性染色体在减数第一次分裂期（MeiosisⅠ，MⅠ）不分离所导致。母亲卵子性染色体不分离主要是由于MⅠ、MⅡ期或有丝分裂早期的错误所致，其中主要是由于MⅠ期的差错所致［3］。有资料表明，克氏综合征的患病率并不随双亲年龄的增加而增加，精子染色体的非整倍体并不与年龄呈正比［4］。克氏综合征典型临床表现为睾丸容积小，质硬，男性第二性征发育差，体毛少，胡须少或无，阴毛分布如女性，此外身材高，皮肤细腻，声音尖细。主要是由于增多的一条X染色体所产生的剂量效应，阻止了个体睾丸及第二性征正常发育的结果。本患者临床特征基本符合以上特点。
inv(9)一般被认为属正常多态变异。近几年，其致病性已引起临床高度重视。倒位没有染色体物质的缺失，故一般没有明显的表型效应，但其生殖细胞在减数分裂过程中会形成特有的倒位圈，产生四种配子。一种含有正常染色体，一种含有倒位染色体，其余两种分别为含有部分重复和部分缺失的染色体。因此，理论上半数配子会因染色体不平衡而造成不孕、流产或娩出畸形儿。本患者原发不育主要原因还是由于多了一条X染色体导致睾丸发育异常所致。由于47，XXY伴inv(9)异常核型在临床极为少见，inv(9)是否对本患者表型发育有所影响，目前缺乏相关资料，仍需做进一步的资料累积。
染色体的稳定性除与遗传因素相关外，它还受各种环境因素如药物、辐射、有害物质等影响。本患者47，XXY伴inv(9)，其父母及姐姐未做染色体检查，因此无法考证inv(9)的来源。其母孕4产2，行人工流产两次，均为自主原因。估计该患者inv(9)为新生突变的可能性较高。由于患者父母均为牧民，有化学农药接触史和寄生虫感染史，故不能排除化学、生物因素诱发染色体畸变的可能。
克氏综合征往往在青春期以后才会出现相应临床症状，因此绝大多数患者多是在婚后因原发不育就诊，延误了最佳治疗时间，只能以雄激素替代疗法增强其第二性征发育，但此疗法不能解决其生育问题。随着生殖技术的快速发展，目前通过胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI），可使个别克氏综合征患者具有生育下一代的可能 。即使精液中无精子，也可通过睾丸穿刺得到精子。1998年曾有从克氏综合征患者的睾丸活检组织提取精子使配偶成功受孕并产生孩子的报道［5］，因此克氏综合征患者并不是绝对不育。本患者因同时伴有9号染色体臂间倒位，故估计其成功率将明显下降。
参考文献
［1］崔毓桂，沙家豪，周作民. Klinefelter综合征的临床及基础研究［J］. 国外医学计划生育分册，2005，24(1):1-4.
［2］郑淑芳，于青平，王清. 47，XXY伴9号臂间倒位1例［J］. 中国优生与遗传杂志， 1998，6(5):38.
［3］张静敏，王世雄，胡琴，等. Klinefelter综合征的临床与细胞遗传学分析［J］. 中国优生与遗传杂志，2006，14(12):49-50.
［4］ Welt CK， Smith PC， Taylor AE. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers［J］. J Clin EndocriolMetab， 2004， 89(9): 4569-4574.
［5］Palermo GD， Schlegel PN， Sills ES， et al. Birth after in tracy to plasmic injection of sperm obtained by testicular extraction from men with nonmosaic Klinefelter's syndrome［J］. N Engl J Med，1998，338(9):588-590