【关键词】 胰岛素 生长因子-I 糖尿病 知功能障碍
糖尿病认知功能障碍作为糖尿病的一种慢性并发症，主要表现在学习能力的下降和记忆功能的损伤。1型糖尿病导致认知功能障碍主要是由于反复低血糖发作引起的，并且与糖尿病发病的年龄、病程、低血糖发作次数、代谢的控制情况等因素有关［1，2］；而2型糖尿病导致认知功能障碍是一个多因素、多环节的致病过程，与脑老化及阿尔兹海默病(Alzheimer disease，AD)均有密切关系［3］。
胰岛素样生长因子-I(IGF-I)作为一种与胰岛素同源性的多肽类神经营养因子，既具有一定的胰岛素样的代谢作用，又具有一定的神经营养因子样的神经营养作用。生理状态下中枢神经系统具有广泛的IGF-Ⅰ的表达［4］。有研究证明糖尿病时脑组织的IGF-I的含量发生改变。盛树力［5］等研究发现糖尿病小鼠脑内胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）分布部位及含量均增加。因此已有一些学者认识到IGF-I与糖尿病认知功能障碍之间必然存在着一定的关系，并做了一些研究，目前研究结果主要体现在以下几个方面：
1 胰岛素样生长因子-I的神经营养作用
糖尿病仓鼠皮质的超微结构观察显示有脑血管损伤、神经轴突的线粒体异常、轴突变性和神经元缺失，电子显微镜下见到神经元变性以及星形胶质样变。另外在对糖尿病病人的神经病理学研究中发现，存在脑膜纤维变性、脑血管病变、假性钙质沉着以及严重的弥漫性白质和灰质变性。IGF-1作为一种神经营养因子，不仅对胚胎神经元的发生、发育和存活具有调节作用，而且对于发育成熟的神经元正常功能的维持、各种脑损伤时神经元的修复和挽救退行性变神经元的死亡具有重要的作用。IGF-I是潜在的有丝分裂源，能够在体外诱导神经细胞，如神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和血管内皮细胞的增殖、分化及调节细胞的存活，在体内也有类似的作用。
2 胰岛素样生长因子-I抑制神经细胞凋亡
糖尿病时醛糖还原酶（AR）活性增高、山梨醇通路激活、氧化应激、非酶性蛋白糖基化、脑组织缺血缺氧损伤、NO的神经毒性作用、神经营养因子缺乏等均可以导致中枢神经系统神经细胞的凋亡，导致认知功能障碍。大量实验证实IGF-1能抑制多种因素导致的神经细胞凋亡。一方面IGF-I参与抗凋亡信号的传导，其涉及的抗凋亡信号传导途径主要有PI3-K/Art途径和MAPK途径（MAPK包括三条信号通路：ERK通路、JNK通路和P38通路）。Leinninger［6］等通过研究发现IGF-1通过激活PI3-K/Art途径调节糖代谢起到抗细胞凋亡的作用。PI3-K/Art途径可加速糖原分解，提高血糖浓度。如果没有IGF-1时，糖原储存量增加而血糖浓度下降，神经元细胞因为没有足够的营养而死亡。Parrizas［7］证明IGF-I可以通过MAPK途径中的多种信号通路抑制细胞凋亡。同时IGF-I还可以参与抗凋亡基因的激活。Baker［8］等和Offen［9］等均证明IGF-I可以增加Bcl-2的表达，进而抑制天门冬氨酸残基特异性caspase，从而抑制细胞凋亡。
3 胰岛素样生长因子-I降低Aβ蛋白的神经毒性作用及抑制tau蛋白的过度磷酸化
关于糖尿病认知功能障碍，现在学术界公认的观点是：其与脑老化及AD有密切关系。在病理方面，AD有以下两大特征：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白（Amyloidβ，Aβ）在胞外积累并形成老年斑（senile plaque，SP）、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。有研究发现上诉改变也存在于糖尿病小鼠脑中。对链脲佐菌素(streptozotocin.STZ)-糖尿病模型小鼠的研究表明，其海马神经元在分子水平存在Aβ表达过量；赵咏梅［10］等在糖尿病小鼠脑组织超磷酸化研究中发现，糖尿病小鼠脑内出现tau蛋白的过度磷酸化。IGF-I可以降低Aβ蛋白的神经毒性作用及抑制tau蛋白的过度磷酸化。实验发现，祛除了IGF-1基因的小鼠脑内Aβ水平增高，提示脑内Aβ的水平与IGF-1的水平密切相关；老年大鼠给予皮下缓慢注射IGF-I之后，脑实质中Aβ水平能降低到成年大鼠水平，而脑脊液中Aβ含量明显增加。进一步研究发现IGF-I对脑内Aβ清除的机制是增加脑脊液中Aβ与载体蛋白的结合，并将Aβ运输到脑外，从而降低脑实质内Aβ的含量。其作用途径是通过介导下游的PI3-K/蛋白激酶B(PKB)和有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径。Hong［11］等和刑长虹［12］等均发现IGF-I可以抑制tau蛋白的过度磷酸化。其作用机制是IGF-I通过介导PIK-3/PKB、MAPK、Wnt信号系统，进而降低tau蛋白磷酸化的相应蛋白激酶糖原合成激酶（GSK-3β）的活性，从而抑制tau蛋白的过度磷酸化。
胰岛素样生长因子-I保护胆碱能神经细胞系统 基底前脑的胆碱能细胞发出轴突广泛的投射到脑皮质和海马组织，这一投射被认为与学习、记忆和认知功能密切相关。胆碱能突触的异常和许多认知障碍疾病有关。AD的病理特征之一是基底前脑的胆碱能细胞出现严重变性，其溃变程度与认知功能成负相关。而有研究表明上述改变同样存在于糖尿病小鼠脑中。王宪玲［13］等研究发现，自发性2型糖尿病小鼠在发病后12周，皮质和海马中ChAT活性明显下降，胆碱能神经系统受损。近来研究发现IGF-I是一种能调节中枢神经系统乙酰胆碱合成和释放的调节因子。石广滨［14］等研究发现向痴呆大鼠侧脑室注射IGF-1后，其与对照组相比，脑内ChAT表达明显增多，且其行为学明显改善。
5 胰岛素样生长因子-I修复脑组织缺氧缺血损伤
慢性高血糖和晚期糖基化终末产物（AGEs）可损伤2型糖尿病患者脑血管内皮功能，导致脑动脉粥样硬化，使脑血流量减少。并且高血糖可加重缺血性脑损伤，而将血糖控制在正常底线水平可以减轻脑缺血造成的损伤。赵晋华［15］等发现，2型糖尿病患者存在不同程度的额、颞、顶叶血流灌注减低，并且额颞叶的血流灌注与记忆力、判断力、概括力、思维的灵活性有相关关系。由此可见糖尿病时，高血糖可以导致脑组织缺氧缺血损伤，进而引起认知功能障碍。IGF-I可以修复脑组织缺氧缺血造成的损伤。Gluckman［16］等发现，向缺血缺氧大鼠模型一侧脑室单次注入IGF-I后，神经元缺失可明显减少。同时许多研究表明脑缺氧缺血后脑组织IGF-I的表达明显增加，且IGF-I的表达与脑损伤呈正相关。这些都直接或间接提示脑缺血缺氧后IGF-I可以降低神经元损伤的严重程度，并阻止神经元进一步死亡。有研究揭示其机制是：IGF-I不仅可以通过降低血糖增加脑血流（CBF），而且可以显著抑制脑缺血再灌注后神经元的调亡。
6 胰岛素样生长因子-I降低NO的神经毒性作用
NO被认为是糖尿病神经病变血管学说和代谢学说的桥梁。糖尿病长期代谢异常导致的微血管病变、能量代谢异常引起突触前神经元释放谷氨酸增加，从而过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，使受体调控的Ca2+通道病理性开放，造成细胞内Ca2+超载，进而可刺激Ca2+/CaM依赖性一氧化氮合酶（nNOS）活性增高。诱导性一氧化氮合酶（iNOS）在通常情况下并不表达，但糖尿病长期代谢异常所导致的脑组织缺血缺氧也可以诱导其生成。NO作为一种逆向信息传递物质参与LTP的产生和维持，从而形成学习记忆的神经基础和分子机制。Greet［17］研究发现糖尿病大鼠海马NOS活性及含量与学习及记忆能力呈负相关，而正常大鼠海马NOS活性及含量与学习及记忆能力呈正相关，说明适量NO是维持学习记忆功能所必需的，但过量的NO则会产生神经毒性作用，诱发神经元损伤，从而降低LTP。研究发现IGF-I能通过抑制NO诱导的毒性损伤发挥脑保护作用。Matsuzaki［18］等证明其作用机制是通过PI3-K/Art途径抑制NO诱导的细胞凋亡，并能调节NO诱导的Bcl-2和Bax的表达。
7 胰岛素样生长因子-I抑制钙稳态破坏
糖尿病可以通过损害神经元Ca2+的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡，从而出现认知功能障碍。其机制是糖尿病既可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱，又可导致Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常，从而使其对Ca2+浓度的调节发生异常。这两方面异常可导致Ca2+稳态的破坏。Ca2+稳态的破坏可以通过自由基的释放形成线粒体通透性转运（MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）进入细胞液，激活caspases，导致细胞死亡。近年来很多研究发现IGF-I可以通过抑制钙稳态的破坏从而促进神经元存活。其作用机制目前存在争议，有学者认为是通过增强L型钙离子通道而促进神经元存活［19，20］，有学者认为是通过增强N型和P/Q钙离子通道来维持神经细胞功能的［21］，也有作者认为IGF-I是通过直接调节钙结合蛋白来稳定钙通道和防止细胞内钙超载从而发挥神经保护作用的。尽管大家阐述的机制不同，但IGF-I可以抑制钙离子稳态的破坏从而维持细胞的存活作用是肯定。
8 胰岛素样生长因子-I改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症
多项糖尿病认知功能障碍流行病学研究显示，胰岛素抵抗及高胰岛素血症与糖尿病认知功能障碍呈正相关。人群研究发现，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高［22］。其作用机制尚不明确，有研究揭示可能是胰岛素抵抗时，通过胰岛素信号转导途径和胰岛素降解酶（胰岛素降解的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积）的作用，引起某些神经退行性病变，从而影响中枢神经功能。目前有许多研究集中在IGF-I与胰岛素敏感性的关系上。研究发现，IGF-I独立的与胰岛素敏感性相关，当IGF-I浓度低时，胰岛素敏感性下降，产生胰岛素抵抗［23］，但其机制尚不明确。反之，用重组人IGF-I治疗胰岛素敏感性下降的老鼠，其胰岛素敏感性恢复［24］。因此IGF-I可能通过提高胰岛素敏感性来改善认知功能障碍。
9 胰岛素样生长因子-I改善血脑屏障改变
已有大量研究证明血脑屏障的改变是糖尿病认知功能障碍的发病机制之一。糖尿病患者脑微血管病变普遍存在，而血脑屏障（BBB）是脑微血管独特的生理功能，其从结构到功能发生了一系列的改变，其中包括转运功能的改变——葡萄糖BBB转运减少（这可能是CNS对长期高血糖毒性作用的一种适应）。其机制是葡萄糖转运子（GLU-I）的表达减少，从而引起脑组织对葡萄糖的摄入减低，导致认知功能障碍［25］。而近来有研究证明IGF-I可以提高GLU-I转运葡萄糖的能力。因此IGF-I可以通过改善BBB葡萄糖的转运来改善认知功能。
综上所述，IGF-I与糖尿病认知功能障碍之间存在着密切的联系，IGF-I可从很多机制上改善糖尿病认知功能障碍。但糖尿病认知功能障碍的发病机制十分复杂，IGF-I参与糖尿病认知功能障碍的机制还不十分明确，在这方面我们尚有大量工作要做。且目前尚无IGF-I用于改善糖尿病认知功能障碍的临床实验研究。期待有一天IGF-I可以在临床上应用来改善糖尿病患者的认知功能，为提高其生活质量作出贡献。
参考文献
［1］ Rovet JF，Ehrlich RM，Hoppe M.Intellectual deficits associated with early onset of insulin-dependent diabetes mellitus in children［J］.Diabetes care，1987，10:510-515.
［2］ Ryan C，Vega A，Drash A.Cognitive deficits in adolescents who developed diabetes early in life［J］.Pediatrics，1985，48:271-277.
［3］ Kamal A，Biesseels GJ，Duis SEG.Learning and hippocampal synaptic plasticity in streptozotocin-diabeticrats:interaction of diabetes and ageing［J］.Diabetologia，2000，43:500-506.
［4］ Yamaguchi F.Itano T.Mizobuchi M，et al.Insulin-like growth factor I distribution in the tissue ang extracellular compartment in different regions of rat brain. Brain Res，1990，533:344-347.
［5］ 盛树力，杨蓬文，杨芳，等.胰岛素样生长因子受体-I在糖尿病小鼠脑内的分布［J］.神经节剖学杂志，2002，18(2):127-130.
［6］ Leinninger GM，Backus C，Uhler MD，et al.Phosphatidylinositol 3-kinase and Akt effectqrs mediate insulin-like growth factor-1 neuroprotection in dorsal root ganglia neurons［J］.Faseb，2004，18(13):1544.
［7］ Parrizas M，Saltiel AR，Leroith D.Insulin-like growth factor I inhibits apoptosis using the phosphatidy linositol 3，-kinase and mitogen-altivated protein kinase pathways［J］.J Biol Chem，1997，272(1):154-161.
［8］ Baker NL，Carlo Russo V，Bemard O，et al.Interactions between bcl-2 and the IGF system control apoptosis in the developing mouse brain［J］.Brain Res Dev Brain Res，1999，118:109-118.
［9］ Offen D，Shtaif B，Hadad D，et al.Protective effect of insulin-like growth factor-I against dopamine-induced neurotoxiccity in human and rodent neuronal ciltures:possible implication for Parkinson，s disease［J］.Neurosci Lett，2001，316:129-132.
［10］ 赵咏梅，姬志娟，赵志炜，等.糖尿病小鼠脑组织超磷酸及其机理研究［J］.中国内分泌代谢杂志，1999，15（1）：38-40.
［11］ Hong M，Lee VM.Insulin and insulin-like growth factqo-I regulate tau phosphorylation in cultured human neurons［J］.J Biol cherm，1997，272:19547-19553.
［12］ 刑长虹，彭英，谢佐平.胰岛素样生长因子I对β样淀粉蛋白引起的神经元凋亡和tau蛋白磷酸化的作用［J］.神经解剖学杂志，2005，21(6):569-575.
［13］ 王宪玲，贾建平，左萍萍，等.自发性2型糖尿病小鼠脑组织胆碱能神经递质系统的研究［J］.首都医科大学学报，2006，27（3）:355-357.
［14］ 石广滨，张昱，贾晓静，等.IGF-I对痴呆大鼠行为学及乙酰胆碱转移酶表达的影响［J］.中国老年学杂志，2006，26(1):63-65.
［15］ 赵晋华，赵佩琴，赵燕，等.2型糖尿病患者局部脑血流灌注与认知功能的关系［J］.中华核医学杂志，2001，21(1):49-51.
［16］ Gluckman P，Klempt N，Guan J，et al.A role for IGF-I in the rescue of CNS neurons following hypoxic-ischemic injury［J］.Biochem Biophys Res Commun，1992，182:593-599.
［17］ Greet J.Place learningand hippocampul synaptic plasticity in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Diabetes，1996，45:1259.
［18］ Matsuzaki H，Tamatani M，Mitsada N，et al.Activation of Akt kinaseinhibits apoptosis and changes in Bcl-2 and Bax expression induced by nitric oxide in primary hippocampal nearons［J］.Neurochem，1999，73:2037-2046.
［19］ Blair LA，Bence-Hanulec KK，Mehta S，et al.Akt-dependent potentiation of L channels by insulin-like growth factor-1 is required for neuronal survival ［J］.Neurosci，1999，19:1940-1951.
［20］ Marshall J，Dolan BM，Garcia EP，et al. Calcium channel and nmda receptor activities differentially regulate nuclearCEBP levels to control neuronal survival［J］.Neuron，2003，39:625-639.
［21］ Shan H，Mess ML，Zheng Z，et al.Preservation of motor neuron Ca2+ channel sensitivity to insulin-like factor-I in brain motor contex from senescent rat.［J］. Physiol，2003，553:49-63.
［22］ Peila R，Rodriguez BL，White LR，et al.Insulin and incident dementia in an elderly population of Japanese-American men［J］.Neurology，2004，63:228-133.
［23］ Giorgio S，Marco V，Angela S，et al.Plasma concentration of IGF-Iis independently associated with insulin sensitivity in subjects with different degrees of glucose tolerance［J］.Diabetes Care，2005，28:132-137.
［24］ Sandhu MS，Heald AH，Gibson JM.et al.Circulating concentrations of insulin-like grouth factor-I and develogment of glucose intolerance:a prospective observational study［J］.Lancet，2002，359:1740-1745.
［25］ Shah GN. Shortening of poly（A）tail of glucose transporter one Mrna in exprimental diabetes mellitus［J］.Brain Res，1997，754-213.