作者：杨建宏，孙磊，姚煜，李治芳
【摘要】 目的 筛选和优化益寿地仙颗粒的最佳处方和制备工艺。方法 药材提取物经冷冻干燥后，采用湿法二次制粒制备益寿地仙颗粒，以颗粒得率、休止角、吸湿性、溶化性为指标考察填充剂、黏合剂、抗粘剂等辅料对颗粒制备及成型性的影响，优化处方及工艺。结果 药材提取物预冻至-50℃以下2h，转入预冻30min的冷冻干燥机将浓缩液冷冻干燥24h，以20%蔗糖、10%乳糖、22%微晶纤维素、1%硬脂酸镁及适量60%乙醇溶液制粒。结论 通过处方筛选及工艺的优化，制得粒度较均一、颗粒成型性好、工艺简单方便服用的颗粒。
【关键词】 益寿地仙颗粒 ；处方筛选；工艺优化
益寿地仙丸出自宋《太平圣惠方》，原名为"草还丹"，《丹溪心法》亦录有此方，可用于肾精不足之证，症见腰膝酸软，头晕目眩，健忘、失眠等，其历史悠久、疗效肯定。传统蜜丸具有服用剂量大，携带不便，口感差，质量标准水平低，产品质量不能有效控制等缺点。本文在原方基础上，运用现代科技手段对益寿地仙丸进行二次开发研究，制成便于服用、显效快、质量可控的颗粒剂，为传统制剂开发提供参考。
1 实验材料
1.1 仪器
YP202N单冲压片机（上海中南医药机械有限公司）、202-2型恒温干燥箱（上海市实验仪器总厂司）、FW135型中药材粉碎机（天津泰斯特仪器有限公司）、210电子分析天平（日本岛津）、DW-86L286超低温保存箱(海尔)，FD-1C型冷冻干燥机（北京）。
1.2 试药
羟丙基甲基纤维素（HPMC 皖药准字F0701012，湖州展望药业有限公司)、微晶纤维素(MCC 皖药准字F0601004，安徽山河药用辅料有限公司）、硬脂酸镁（皖药准字F050418，安徽山河药用辅料有限公司）乳糖（皖药准字F050812，安徽山河药用辅料有限公司）等。
2 方法与结果
2.1 提取工艺及浓缩干燥工艺
2.1.1 肉苁蓉用黄酒炮制，然后焙干；巴戟天去心；菊花去萼，粉碎，过20目筛。
2.1.2 提取方法
肉苁蓉60%乙醇提取，液料比1/10，浸泡30min，回流提取2h，提取两次；枸杞水提取，液料比1/12，浸泡30min，回流提取1.5h，提取3次；巴戟天：先用75%乙醇渗漉提取，液料比1/12，pH为3，再用水提取，液料比1/12，回流提取1.5h，提取2次。菊花60%乙醇提取，液料比1/5，pH为5，回流提取1.5h，提取2次。以上提取物使用旋转蒸发仪在温度低于70℃下回收溶剂，将提取液浓缩。
2.1.3 干燥方法
将上步中得到的浓缩液在超低温冰箱预冻至-50℃以下3h，转入提前预冻30min的冷冻干燥机将浓缩液冷冻干燥24h。
2.2 测定方法
2.2.1 颗粒得率的计算［1］
将制得颗粒依次通过10目筛到40目筛，收集通过10目筛而不能通过40目筛的颗粒称重，所得颗粒重占原辅料总重的百分率即为颗粒得率。
2.2.2 吸湿百分率的测定［2］
将底部放有氯化钠饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温培养箱24h，干燥器相对湿度为75%，在一衡重的称量瓶底部放入约20mg的颗粒，每个处方3份，准确称量后置氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（称量瓶盖打开）于25℃恒温培养箱保存24h，定时称量，计算吸湿百分率。
2.2.3 休止角的测定［1］
采用固定漏斗法将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度(H)处，小心将不同辅料制成的药粉分别沿漏斗壁倒入最上一漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测得圆锥底部半径(R)，计算休止角α（tgα=H/R）。
2.2.4 溶化性的测定
可溶性颗粒检查法［2］：取供试品10g，加热水200mL，搅拌5min，可溶性颗粒应当全部溶化或轻微混浊，但不得有异物。
2.3 处方筛选
2.3.1 稀释剂的选择
见表1。表1 不同稀释剂比例对颗粒制备的影响（略）
蔗糖、糊精、淀粉及乳糖是常用稀释剂。益寿地仙颗粒提取物味苦涩、口感差，蔗糖及乳糖均有甜味，选用蔗糖及乳糖可兼做矫味剂，使颗粒剂口感更好。乳糖无吸湿性，且性质稳定，是优良的稀释剂，但成本较高。蔗糖无臭且具有甜味，在空气中稳定，但容易吸湿变潮，影响颗粒剂的成型性及吸湿性，但价格低廉。故两者结合使用，可一定程度上节约成本。
综合考虑，使用20%蔗糖虽然容易吸湿，但颗粒得率较高，颗粒成型性好，且成本较低，因此处方中蔗糖含量定为20%，乳糖含量定为10%。
2.3.2 抗黏剂的选择
见表2。表2 不同硬脂酸镁比例对颗粒制备的影响（略）
该处方中枸杞及肉苁蓉均富含多糖成分，药材提取物黏度高，药材浸膏提取率高，颗粒中浸膏含量大，使颗粒不易成型，且流动性不好，所以选用一定量的硬脂酸镁作为抗黏剂［11］。
综合考虑，1%的硬脂酸镁即可达到制备要求，且颗粒得率高，溶化性也符合2005版药典要求，因此处方中硬脂酸镁含量定为1%。
2.3.3 润湿剂的选择
见表3。表3 润湿剂对颗粒制备的影响（略）
药材提取物黏性较大，有一定吸湿性，不适合用水作为润湿剂，选用适当浓度乙醇为润湿剂。
因使用60%乙醇即可达到制粒要求，且乙醇用量少，节约成本，而且低浓度乙醇在工业生产中安全性高，所以60%乙醇为最优选择。
2.4 制备工艺
称取处方量益寿地仙颗粒冻干粉提取物，选用处方量的乳糖、蔗糖及微晶纤维素作为填充剂，过80目筛备用；慢慢加60%乙醇溶液混合均匀，同时不断搅拌、制成软硬适中的软料，过14目筛制粒，将湿粒置于60℃干燥箱中干燥2h后，加入处方量硬脂酸镁，同时慢慢加60%乙醇溶液混合均匀制软材，过14目筛二次制粒，然后干燥，颗粒干燥后，过10目筛，整粒，包装。
3 讨论
冷冻干燥技术是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺，与其它干燥方法相比，具有药品不变质、易储存、药剂定量准确、脱水彻底、利于热敏性药物保持活性、挥发成分损失少等优点［4-6］，冻干工艺的应用，使得制备的药物最大程度上保持活性，且干燥彻底，为制剂制备工艺及质量标准的制定奠定了基础，但冻干技术要充分考虑优化冻干工艺、干燥效率，降低能耗及生产成本。药材提取物黏性高、易吸潮，浸膏无法直接粉碎，浸膏二次制粒法为本次研究的制备方法具有抗粘、抗吸潮，外形美观、流动性好等优点。
乳糖与蔗糖为稀释剂及矫味剂，乳糖无臭且具有甜味、无吸湿性、性质稳定，蔗糖无臭且具有甜味，容易吸湿变潮，影响颗粒剂的成型性及吸湿性，但价格低廉。故两者结合使用，可以使颗粒成型的条件下降低生产成本。中药材提取物普遍有较强黏性，硬脂酸镁的疏水性使其具有明显的抗吸湿、抗黏作用，可以改善软材黏度，便于制粒。微晶纤维素有赋形、黏合、吸水膨胀等作用，制备的颗粒成型性好，粒度硬，流动性好，且在水中溶化性好，崩解速度快等优点。
参考文献
［1］李启艳.至宝三鞭丸二次开发的研究［D］.山东中医药大学2004届硕士学位论文，2004.
［2］国家药典委员会中华人民共和国药典［S］.二部.北京：化学工业出版社，2005.
［3］萧三贯.最新国家药用辅料标准手册［M］.北京：中国医药科技电子出版社，2006:324.
［4］姚明春.药品冷冻干燥技术的研究［J］.中国医药导报，2007，36(2):245-246.
［5］闫家福，仝燕，王锦玉，等.冷冻干燥技术及其在中药研究中的应用［J］.中国实验方剂学杂志，2006，（12），65-69.
［6］霍贞.冷冻干燥的工艺流程及其应用［J］.干燥技术与设备，2007，32（3）:261-264.