【关键词】 代谢综合征;应激;基因
代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以胰岛素抵抗为中心的多种代谢异常的集合，主要临床表现有腹型肥胖、高血压、血脂异常、高血糖等，是多重危险因素聚集的表现[1]。现代应激理论认为，应激是个体面临或察觉(认知、评价)到环境变化(应激源)对机体有威胁或挑战时做出的适应和应对的过程[2]。现代应激理论认为，一定程度、一定范围的应激对机体是有利的，但持久的慢性应激会使机体处于适应不良和易感状态，导致心身疾病[3-4]。大量证据表明，心理社会因素作为应激源可以引起明显的躯体症状，目前研究认为，MS是多种基因遗传因素和多种环境因素综合作用的结果[5]，心理因素与其发生、发展及转归都有着密切的关系[6-7]，目前研究发现许多基因及其多态性与MS、应激有关，本文着重从基因及其多态性的角度探寻应激与代谢综合征的相关性。
1 肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因
TNF-α是一种具有多种生物学活性的细胞因子，与机体的炎症反应和免疫应答反应有重要关系。有研究发现其表达水平的调节主要集中在TNF基因启动子区域[8]。人类疾病细胞因子基因多态性( cytokine gene polymorphism in human disease) 数据库已报道了TNF-α基因启动子区的8个SNP位点，还发现一些SNP位点的等位基因与某些感染性和自身免疫性疾病相关[9]。研究发现在肿瘤坏死因子α基因启动区-308的多态性可直接影响肿瘤坏死因子α的表达[10]。有学者研究提出TNF-α是代谢综合征的一个候选基因[11]，人群研究也显示[12-13]血清TNF-α过度表达与2型糖尿病及其血管病变的发生有关。TNF-α基因第308位G-A变异可以增加血清TNF-α的释放，增加胰岛素抵抗，从而参与糖尿病的发病，在MS的病理生理机制中可能起重要作用[14]。
另有研究发现TNF-α是一个应激因子，有研究发现在演讲或考试应激后[15]血清中TNF-α的含量明显升高， Ackerman等[16]人让受试者在假定被指控有偷窃行为情景下进行5min发言为自己辩护从而产生心理应激，随后对其外周血中测量发现TNF-α含量增加，并在应激后60min仍保持较高水平，说明应激状态下血液中TNF-α含量有所改变。
2 神经肽(NPY)基因
NPY是一种36个氨基酸组成的多肽，一些实验结果显示NPY与机体对应激的反应有关，而被认为是应激分子[17]。韩继阳等[18]对慢性应激抑郁模型大鼠的研究表明NPY在应激的情感及行为反应中发挥重要的调节功能，持续性的应激刺激能使NPY升高。有人报道NPY本身也可以作为一种神经递质产生一些对应激的反应[19]。应激时除在神经节及肾上腺髓质的NPY升高外，血浆中含量也增加，这种增加可以导致血管收缩，收缩的血管包括冠状动脉、脑动脉及其他的内脏血管，最终可引起血压的升高[20]。
Itokawa M等研究发现，有转录水平功能的人类NPY基因的rs16147位点的T等位基因可通过降低大脑中的NPY的含量来增加精神分裂症的易患性[21]，但国内于文娟等[22]对首发精神分裂症及其一级亲属糖、脂代谢rs16147(NPY)多态性的研究结果没有发现NPY基因rs16147位点多态性与精神分裂症或糖脂代谢指标的相关性，提示NPY基因可能不是精神分裂症的易感基因，NPY基因rs16147位点可能对糖脂代谢无影响。
3 血管紧张素转换酶(ACE)基因
ACE 是血管紧张素Ⅱ的关键酶，是该系统的重要组成部分。研究表明[23]肾素-血管紧张素系统(RAS)在原发性高血压的发病机制中起重要作用，而ACE为RAS的关键成分，其相应基因也有可能与高血压的发病有关[24-25]。ACE基因的多态性表现为II、ID、DD3种基因型。刘玉华等研究表明ACE基因的DD基因型与PAI-14G/4G基因型协同作用是T2DM患者CCA-IMT增加的独立危险因素，但Jeng等[26]研究却提示ACE 3种基因型之间胰岛素抵抗程度无明显差别。
人体在特殊生理状态下，如应激时，血浆中除了促肾上腺皮质激素、皮质醇和儿茶酚胺含量增加以外，Ang Ⅱ含量也急剧增高，Ang Ⅱ在应激反应中的作用已受到关注，并被归入应激激素之列[27]。张莉等[28]研究发现空降兵新兵群体跳伞应激状态下、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)随应激强度增加和应激时间延长而增加， 其差异均有统计学意义。王择青等[29]对1306名军人进行了16 种人格因素问卷与ACE基因型的相关性研究显示ACE基因多态性与男、女军人人格因素中某些因素有较高的相关性，提示ACE基因型有可能成为人格因素遗传研究中的有力工具。
紧张应激和高盐饮食是影响血压的两个主要环境因素，应激经中枢激活交感神经系统，高盐饮食则可提高交感神经对应激的反应性[30]。梅仁彪等[31]对高血压矿工血浆AngⅡ水平的分析研究显示煤矿井下作业作为一种应激刺激，在高盐饮食协同作用下，可能通过AngⅡ介导引发矿工高血压的发病。噪声作为一种应激源也会对人体产生一定危害，任兆生等[32]在高温、噪声、振动复合应激时人体血压和缩血管激素的变化的研究中发现AngⅡ是引起受试者血压增高的重要因素，且噪声为主效应。
4 核转录因子(NF-κB)
NF-κB是一个由7个在结构上相关的转录因子组成的家族，它存在于多种类型的细胞中，且参与基因表达、免疫调控、介导炎症反应等。有活性的NF-κB主要是以p50-p65异源二聚体的形式存在。Sriwijit Kamo等[33]研究发现过度活化的IκB/NF-κB炎症通路是胰岛素抵抗的可能机制，Chen等[34]的研究结果也表明IκB是胰岛素抵抗发生的关键。Silswal等[35]研究发现NF-κB与肥胖和2型糖尿病相关，是MS的发生发展机制中的一个关键因子[36]，Alam等[37]推测NF-κB的激活最终是将肥胖、OSAS、胰岛素抵抗和MS相互联系起来的终点。Sugino等[38]发现NF-κB介导了TNF在体内的细胞保护作用，它可能是通过调节锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)而参与了TNF的抗凋亡作用，NF-KB可能通过影响细胞因子的转录，参与了精神分裂症的发病[39]。Sun等[40]研究发现编码NF-κB转录因子的RNA转录水平，在双相情感障碍的个体显著高于非情感性对照组，其RNA转录水平的增高，也见于一些精神分裂症和单相抑郁患者。
5 白介素6(IL-6)基因
IL-6分子量为21～26kD，是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。人IL-6基因定位7p21，全长5kb，含5个外显子和4个内含子，启动子区含有多个不同的调控元件，包括核转录因子-κB(NF-κB)、核转录因子-IL-6(NF-IL-6)、糖皮质激素、性激素等。有学者对肥胖大鼠的研究结果显示血清瘦素、IL-6显著增高，参与了肥胖相关的胰岛素抵抗[41]。对丹麦白人、美国白人[42]及高加索人[43]的研究发现IL-6R基因Asp358Ala多态性与T2DM间有一定的相关关系，但是Pima印第安人相似的多态性在肥胖与T2DM中无相关[44]，这种研究结果的不一致性可能是由于种群差异所致。闫彩凤等[45]研究发现IL-6R基因多态性与北京市东城区常住汉族人群代谢综合征发病率、胰岛素分泌水平、腰围、BMI、ISI、TG相关，从而提示IL-6R基因可能在MS的发病中具有一定作用。
Hama[46]发现IL-6对中枢神经元具有明显的神经营养作用，促进儿茶酚胺能和胆碱能神经元的存活，提示精神分裂症IL-6异常可能是其神经系统发育障碍的病理生理机制之一。刘光雄等[47]研究发现应激状态能抑制淋巴细胞生成IL-2，并发现血清IL-6水平升高，证实了心理因素对人体细胞免疫功能有影响。李万俊等[48]发现噪音应激可抑制大鼠的免疫功能，其IL-6、8和TNF-α的生成受到抑制，在抑郁症中亦存在着细胞因子如IL-2、IL-6等的变化，如Mases等[49]报道抑郁症组病人血清IL-6水平较对照组明显增高。
总之，越来越多的研究显示遗传因素在MS与心理应激的发病机制中起着重要作用，通过上述TNF-α、NPY、ACE、NF-κB、IL-6等基因的相关性介绍，提示MS与应激可能存在着共同的易感基因。目前国内外学者采用不同的方法对MS与应激关系进行了流行病学调查，但由于不同的地区、种族、社会经济状况及多种环境因素的影响，结果不太一致。因此采用分子生物学和遗传学等新技术方法，从多种角度来研究我国不同民族间MS与应激的相关基因将会成为今后的一个研究方向。
参考文献
[1] Reilly M， Rader D. The metabolic syndrome， More than the sum of its parts[J].Circulation，2003，108:1546-1551.
[2] 李心天. 医学心理学[M ]. 北京:北京医科大学&&中国协和医科大学联合出版社， 1987: 149.
[3] Rosch PJ. Reminiscences of Hans Selye and the birth of"stress"[J].Int J Emerg Ment Health， 1999，1(1): 59-66.
[4] Cheng Y，Guo YL， Yehw Y.A national survey of psychosocial job stressors and their implications for health among working people in Taiwan[J].Int Arch Occup Envimn Health， 2001，74 (7): 495-504.
[5] Corella D，Ordovas JM.The metabolic syndrome: a crossroad for genotype-phenotype associations in atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep，2004，6: 186-196.
[6] Lustman PJ，Clouse RE.Depression in diabetes patients: the relationship between mood and glycemic control[J].J Diabetes Complication， 2005， 19(2):113-122.
[7] CDC of USA. Serious psychological distress among persons with diabetes[J].Morb Mortal Wkly Rep，2004， 53(46):1089-1092.
[8] Bloomgarden ZT.Definitions of the insulin resistance syndrome:the 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome [J].Diabetes Care ，2004 ，27 (3):824-830.
[9] Dandona P，Aljada A，Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance， obesity and diabetes[J].Trends Immunol ，2004 ，25 (1) :4 - 7.
[10] Wilson AG，Symons JA，McDowell TL，et al.Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation[J]. Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America， 1997，94，3195-3199.
[11] Margarita Teran-Garcia，Claude Bouchard. Genetics of the Metabolic Syndrome[J].Appl Phsiol Nutr Metab，2007，32:89 - 114.
[12] Admas LA，Lymp J F， Sauver ST，et al.The natural history of nonalcoholic fatty liver disease:a population- based cohort study [J].Gastroenterology ，2005 ，129:113-121.
[13] 范建高，李锋，蔡晓波，等.非酒精性脂肪肝病导致代谢紊乱患病率增高的队列研究[J]，中华内分泌代谢杂志，2007，23(1):28 - 29.
[14] 陈劲松，胡利东.肿瘤坏死因子-α与代谢综合征的相关性研究[J].中国医师杂志，2005，7(11):564.
[16] Ackerman KD，Martino M et al.Stress-inoluced alteration of Cytokine production in multiple Sclerosis patients and contrls[J].Psychosom Med，1998，60(4):458-491.
[17] Gehlert DR.Role of hypothalamic neuropeptide Y in feeding an obesity[J]. Neuropeptides， 1999， 33:329-338.
[18] 韩继阳，邵云，何强，等.慢性应激抑郁模型大鼠海马神经肽Y的表达及氟西仃的干预作用[J].中国行为医学科学，2007，1:46
[19] Nankova B，Kvetnansky R，et al.Immobilization stress elevates gene expression for cate cholamine biosynthetic enzymes and some neuropeptides in rat sympathetic ganglia: effects of adrenocorticopin and glucocorticoids[J]. Endocrinology， 1996，137:5597-5604.
[20] Haefliger JA，Weaber B，Grouzmann E，et al.Cellular localization ，expression and regulation of neuropeptide Y in kidneys of hypertensive rats[J].Regul Pept ，1999，82:35-43.
[21] Itokawa M，Arai M，Kato S，et al. Association between a novel polymorphism in the promote region of the neuropeptide Y gene and schizophrenia in humans[J]. Neurosic Lett， 2003，347(3):202-204.
[22] 于文娟.首发精神分裂症及其一级亲属糖、脂代谢rs16147(NPY)多态性研究[D].中国优秀硕士学位论文全文数据库，2007.
[23] Cowley Jr AW.Genetic and monogenetic determinants of salt sensitivity and blood pressure [J].Am J Clin Nutr，1997，65(2):587-593.
[24] Morise T，Takeuchi Y，Takeda.Angiotensin converting enzyme polymorphism and essential hypertension [J].Lancet，1994，343:125.
[25] Duru K，Fsarrow S，Wang J，et al.Frequency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is increase in African Americans with hypertension[J].Am J Hypertens，1994，7:759-762.
[26] Jeng J，Shieh S，Harn H，et al.Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and insulin resistance in patients with hypertension [J].Am J Hypertens，1997，15(9):963-968.
[27] 杨钢，席正雄，万瑜，等.应激时大鼠血、脑、心血管、肾上腺血管紧张素Ⅱ含量的变化[J].生理学报，1993，45(5):505-509.
[28] 张莉，郝文平，路长林，等.空降兵新兵跳伞应激对血浆心钠素、血管紧张素Ⅱ、内皮素及胃泌素含量的影响[J].中华航空航天医学杂志，2002，13(6):94-97.
[29] 王择青，杨君，朱鸿武，等.军人人格因素与ACE基因多态性相关性研究[D].解放军医学杂志，2007，28(7):606-607.
[30] Ely D，Nilsson H，Folkow B.Blood pressure and heart rate responses to mental stress in spontaneously hypertensive and normotensive rats on various sodiun diets [J].Acta Physiol Scand，1986，123(2):159-169.
[31] 梅仁彪.高血压矿工血浆血管紧张素Ⅱ水平的分析[J].环境与职业医学，2005，22(6):516-518.
[32] 任兆生，李路平，李俊勤，等.高温、噪声、振动复合应激时人体血压和缩血管激素的变化[J].中华航空医学杂志，1997，8(2):111-114.
[33] Srivijitkamol A，Christ-Roberts C，Berria R，et al.Reduced skeletal muscle inhibitor of kappa B beta content is associated with insulin resistance in subjects with type 2 diabetes: reversal by exercise training[J].Diabetes，2006，55 (3):760-767.
[34] Chen F.Is NF-kappa B a culprit in type 2 diabetes? [J].Biochem Biophys Res Commun， 2005，332(1): 1-3.
[35] Silswal N，Singh AK， Aruna B， et al.Human resist in stimulates the pro-inflammatory cytokinesTNF-α and IL-12 in macrophages by NF-κB-dependent pathway[J].Biochem BiophysRes Commun， 2005， 334(4): 1092-1101.
[36] 何媛媛，李素梅，叶山东.核因子κB与代谢综合征关系的研究进展[J].国际内科学杂志，2008，35(3):147-166.
[37] Alam I，LewisK，Stephens JW，et al.Obesity， metabolic syndrome and sleep apnoea:all pro- inflammatory states[J]. Obes Rev，2007，8(2): 119- 127.
[38] SuginoN，Karube-Harada A，Skaata A，et al.Nucleara fetor-κB is required for tumor necrosis factor-alpha-induced manganese super oxide dismutase expression in human endometrial stromal cells[J].J Clin Endocrinal Metab，2002，87(8):3845-3850.
[39] 宋学勤.首发精神分裂症IL-lβ、TNF-α、IL-6的水平、基因多态性及NF-κB调控作用的研究[DB].中国优秀博士学位论文全文数据库，2006.
[40] Sun Y，Zhang L，Johnston NL，et al.Serial analysis of gene expression in the frontal cortex of patients with bipolar disorder[J].Br J Psychiatry，2001，41:137-141.
[41] 赵飞，张燕.瘦素、肿瘤坏死因子-α、IL-6在高脂诱导肥胖大鼠胰岛素抵抗中的作用[J].山东大学学报：医学版，2006，44(8):815-818.
[42] Wang H，Chu W，Zhang Z. Molecular sereening and association studies of IL6R as a functional and positional candidate gene for type 2 diabctes(T2DM) [J].Diabetes，2003，52: 256
[43] Wang H，Zhang Z，Chu W.Molecular screening and assoeiation analyses of the interleukin 6 receptor gene variants with type 2 diabetes， diabetic nephropathy， and insulin sensitivity[J].J Clin Endocrinal Metab，2005 ，90(2):1123-1129.
[44] Wolford JK，Colligan PB，GruberJD，et al.Variants in the interleukin 6 receptor gene are associated with obesity in Pima Indians[J].Mol Genet Metab，2003，80(3):338-343.
[45] 闫彩凤.白细胞介素-6受体基因多态性与代谢综合征及其相关组分的关联研究[DB]. 中国优秀博士学位论文全文数据库，2007.
[46] Hama T， Kushima Y， Miymaoto M， et al.Interleukin-6 improves the survival of mesence-phalic catecholaminergic and septal cholinergic neuroses from postnatal，two-week old rats in cultures[J]，Neurosci，1991，40(2):445-452.
[47] 刘光雄，杨来启，许向东，等.车祸致伤者的心理测评及白细胞介素、皮质醇测定[J].中国心理卫生杂志，2002 ，16(6) :382.
[48] 李万俊.中等负荷运动对不同强度噪音应激大鼠IL-6.IL-8和TNF-α的影响[DB].中国优秀硕士学位论文全文数据库，2006.
[49] Maes M，Bosmans E，De Jongh R，et al.lncreased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression[J].Cytokine，1997，9(11):853-858.