【摘要】 目的：改进Flavopiridol的合成工艺。方法：以1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶为原料，利用Dalton反应制得环氧，而后经AlH3还原制得Flavopiridol的关键中间体3-哌啶醇，后经拆分、酰化、选择性脱甲基、羟醛缩合、查尔酮氧化关环、脱甲基制得Flavopiridol。结果：目标化合物经1H -NMR、质谱确证；总收率为11.8%，比文献报道的收率提高4.8%。结论：改进后的方法不仅条件温和、反应的立体选择性大为提高，而且操作简单。
【关键词】 Dalton反应；AlH3还原；查尔酮路线
Abstract Objective: To improve the synthetic technology of flavopiridol. Methods: Dalton reaction was employed to produce the synthesis of expoxide from 1-methyl-4-(2，4，6-trimethoxyphenyl)-1，2，3，6-tetrahydropyridine， then key intermediate of flavopiridol-piperidol was got by means of AlH3 reduction of expoxide. finally， flavopiridol was prepared via acylation，selective demethylation，adol consendation，chalcone closure，demethylation. Results: The structure of target compound was confirmed by 1H -NMR， MS and the overall yield was 11.8%. Compared with that reported in the literature， the overall yield was increased by 4.8%. Conclusion: This synthetic process is suitable for the preparation of multigram quantities by its convenient operation， mild reaction conditions and higher stereoselectivity. This method has not been reported at home.
Key words Dalton reaction； AlH3 reduction；Chalcone route
细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是一类依赖cylin的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞周期的调控中起重要作用，由于其功能失调和肿瘤发生之间的密切关系已使其抑制剂的研究成为目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一[1]。Flavopiridol是第一个进入临床试验的CDK抑制剂，化学结构为黄酮，最初来源于一种印度植物rohitukin，目前已可人工合成[2-3]。研究表明Flavopiridol对包括肺癌、乳腺癌等的多种肿瘤细胞系均具有抗肿瘤活性，而且可以抑制异种嫁接模型中肿瘤的生长。
1 合成路线
有关Flavopiridol的合成，仅在几篇专利文献中有报道[4]，主要步骤以图1为例说明：将②经硼氢化-氧化反应制得反式醇，该醇经swern氧化得到相应的酮，用硼氢化钠还原上述酮后得到顺式醇和反式醇的混合物，用重结晶法分离出顺式醇中间体④，拆分后经过量BF3-OEt催化、醋酐酰化同时脱去乙酰基邻位甲氧基的甲基得到中间体酚⑤，以该酚为原料，专利都采用β-二酮法制得甲氧黄酮，其中β-二酮法又包括Allan-Robinson缩合以及Baker-Venkataraman重排[5]，甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基后制得Flavopiridol。本文作者以②为原料，在查阅相关文献的基础上[6]，将中间体④的合成作了改进，方法如下:首先采用Dalton反应制得环氧③，而后利用氢化铝还原环氧③后接着用锌粉-甲醇脱溴即制得中间体④，与前面所述专利文献的方法相比，改进后的工艺不仅使反应产率提高（氢化铝还原时具有立体选择性，直接得到顺式醇），而且反应条件温和（Swern氧化要求超低温条件），操作简单。与此同时，我们尝试用查尔酮路线完成了Flavopiridol的关环反应。Flavopiridol合成路线见图1。
2 实验部分
熔点用RY-1熔点仪测定(温度未经校正)。核磁共振谱用Bruker advance 400，API 4000型质谱仪核磁共振仪测定。所用试剂均为分析纯。
2.1 1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶(2)的合成 方法见
参考文献
［4］，m.p 118～120℃(文献为118～122℃)，改用石油醚:乙酸乙酯(10∶1)重结晶比文献单纯用石油醚效果好。1H NMR(CDCl3)：6.13(2H，s)，5.55(1H，m)，3.81(3H，s)，3.75(3H，s)，3.11(2H，m)，2.65(2H，m)，2.36(3H，s)，2.34(2H，m)。2.2 6-(3-溴-2，4，6-三甲氧苯基)-3-甲基-7-氧杂-3-氮杂-双环(4，1，0)庚烷(3)的合成 取10g②(0.038mol)，加入55mL DMSO后，将此混悬液冷却至15℃，于20℃加入15mL去离子水，混合物冷却至5±1℃，加入3.5mL CF3COOH后，于5±1℃搅拌15分钟。在5±1℃，将8.5g NBS(0.095mol)加入上述溶液中，并于此温度将混合物搅拌90分钟，而后加入0.25g Na2S2O5，以除去未反应的NBS。滴加5mL 30%NaOH到前面的溶液中，将此混合物于5±1℃搅拌15分钟，再加15mL 30%NaOH后继续搅拌90分钟。将此反应混合物倒入100mL去离子水并于7～10℃搅拌1小时，抽滤，并用去离子水洗涤，干燥得10.6g化合物③，收率为81.0%，m.p 133～134℃。1H NMR(CDCl3)：δ6.29(1H，s)，3.95(3H，s)，3.89(3H，s)，3.87(3H，s)，3.34(1H，s)，3.02-3.05(1H，m)，2.81-2.84(1H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.28-2.31(3H，s)，1.96-2.01(2H，m)。
2.3 (-)-(3R，4S)-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基）哌啶-3-醇(4)的合成 在20℃，将3g四氢铝锂(0.080mol)加入50mL四氢呋喃中，于25℃将此混悬液搅拌4小时后静置20小时，在0±1℃搅拌下，加2.7g无水氯化铝，之后将温度升高到20℃，将混合物搅拌15分钟即得还原剂AlH3。将上述AlH3/THF混悬液冷却到0±1℃，并于此温度加10g ③(0.028mol)和60mL THF，混合物搅拌2小时后缓慢加入100mL 5%NaOH继续搅拌1小时后温度升高到20℃，将所得到的胶胨状物过滤，滤液在减压蒸馏下浓缩至原体积一半，将150mL甲醇加入上述溶液中，在搅拌此混合液的同时加入35mL 50% KOH，而后加入10g锌粉，混合物回流16小时后冷却到20℃，抽滤并用10mL无水甲醇洗涤，滤液和洗涤液合并后减压浓缩，加入100mL去离子水并冷却到0℃，搅拌1小时，抽滤，用10mL去离子水洗涤，干燥得6.0g化合物④，收率为76.0%，m.p 122～123℃(Ref:124～125℃)。1H NMR(CDCl3)：δ6.16(2H， s)，3.80-3.84(9H，s)，3.35-3.39(1H，m)，2.96-3.01(2H，m)，2.87-2.90(1H，m)，2.31-2.34(3H， s)，2.12-2.15(2H，m)，2.01-2.07(2H，m)。
将消旋的3-羟基哌啶醇9g(0.032mol)溶于30mL甲醇，加入用20mL甲醇溶解的(+)－二苯甲酰酒石酸12.6g(0.034mol)，混合液加热至沸腾后，缓慢加入约50mL异丙醚，冷却，酒石酸盐缓慢析出，抽滤，用上述方法重结晶，所得酒石酸盐4.3g(0.01mol)加入20mL水和2N盐酸10mL，搅拌混合物，用100mL乙酸乙酯萃取，水相用碳酸钠碱化后用氯仿萃取，分取氯仿层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得(-)-3-羟基哌啶醇17.7g，[α]D20=－54.13°(甲醇)。
2.4 (-)-1-(2-羟基-3-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(5)的合成 在冰浴下，将10.8mL BF3·Et2O(0.076mol)滴加到含3.5g化合物4(0.012mol)的50mL二氯甲烷的溶液中，接着滴加7.6mL乙酸酐(0.073mol)，溶液于室温搅拌24小时后，用适量水稀释，再用碳酸钠调pH为8，二氯甲烷萃取几次后，合并有机层，干燥，减压回收溶剂后，于瓶壁析出棕黄色粉末状物，取3.7g溶于20mL甲醇，加入50mL 5% KOH后于室温搅拌2小时，混合物减压浓缩后加入10%NaOH适量，抽滤，不溶物弃去，滤液再用2N盐酸调pH8～9，析出淡黄色粉末，收集干燥后为2.8g。收率为76%；m.p 214～216℃(Ref:215～218℃，盐酸盐)ESI-MS:m/z[M+1]+310.4；1HNMR(CDCl3)：δ5.99(1H，s)，3.92(6H，s)，3.41-3.45(1H，m)，3.22-3.25(1H，m)，3.16-3.18(2H，m)，2.62(3H，s)，2.57(3H，s)，2.40-2.47(2H，m)。
2.5 (-)-2-羟基-3-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4，6-二甲氧基查尔酮(6)的合成 KOH 10.0g(0.18mol)溶于乙醇80mL和水20mL的混合液中，再投入化合物⑤ 6.2g(0.02mol)和邻氯苯甲醛3.7g (0.03mol)，室温搅拌3小时。用2N盐酸溶液调pH8～9，析出大量固体。抽滤，固体用水洗至中性，干燥得6.9g化合物⑥，收率为80.0%，m.p 158～159℃.ESI MS:m/z[M+1]+432.4；1H NMR(CDCl3)：δ7.90-7.92(1H，d，J=15.8Hz)，7.72-7.76(1H，d，J=15.8Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.35-7.39(1H，m)，6.26(1H，s)，3.84-3.86(6H，s)，3.24-3.27(1H，m)，2.90-2.97(2H，m)， 2.73-2.75(1H，m)，2.65-2.70(2H，m)， 2.50(3H，s)，2.28(2H，m)。
2.6 (-)-2-(2-氯苯基)-8-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基黄酮(7)的合成 将1.0g(2.37mmol)化合物⑥溶于DMSO 32mL中，而后加入I2 0.1g，硫酸0.43mL于85～90℃加热6小时，减压蒸出DMSO，加水100mL稀释后，用2%NaOH，调pH8～9，水层用Ch3Cl2(3×40mL)萃取，合并有机层后，无水Na2SO4干燥，回收溶剂后得0.51g化合物⑦，收率为50.0%。m.p 108～110℃(Ref:110℃)lESI MS：m/z[M+1]+430.3；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.81-7.83(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.52-7.61(2H，m)，6.69(1H，s)，6.33(1H，s)，3.91-3.93(6H，s)，3.30(1H，m)，3.29(2H，m)，3.10(1H，m)，3.01-3.07(2H，m)，2.52(3H，s)，2.50(2H，m)。
2.7 flavopiridol(1)的合成 方法见
参考文献
4，m.p 191～193℃(Ref:190～194℃，盐酸盐)ESI MS:m/z[M+1]+402.3；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.76(1H，m)，7.74(1H，m)，7.60(1H，m)，7.54(1H，m)，6.30(1H，s)，5.80(1H，s)，3.40(1H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.24(1H，m)，3.14-3.21(2H，m)，2.60(3H，s)，2.49-2.51(2H，m)。参考文献
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