【关键词】 脂肪性肝病 研究进展 超声诊断
脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，FLD)系指由于各种原因引起的肝内脂肪堆积过多，病变累积肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征[1]。由于某种原因致使肝内脂肪酸的摄取、合成、运转与利用失去平衡，造成肝内脂质逐渐蓄积，并且超过肝湿重的5 %;或者在组织学上50 %以上的肝实质已脂肪化，这种临床现象即称为FLD。倘若肝内脂质的重量占肝湿重10 %～24 %，即为中度FLD;占肝湿重25 %～50 %及其以上者，即为重度FLD。临床上轻度患者可无症状或仅有肝区闷胀感;中重度患者肝区感觉闷胀或疼痛、疲乏无力、消化不良，并出现肝脏肿大、腹部饱满、肝功能异常。
1 FLD的分类
FLD在临床上分两大类，即酒精性脂肪肝病(Clinical Aspects of fatty liver Disease，ALD)和非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)[2]。ALD由过渡饮酒所致，乙醇及其代谢产物乙醛的直接肝毒性是导致嗜酒者肝损坏的基本原因。而NAFLD的病因则很多，一些疾病如糖尿病、高脂血症、肥胖、服用对肝脏有损害的药物和毒物(如黄磷、四氯化碳等)都可以导致NAFLD[3]。NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，后者则由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关的FLD以及隐源性FLD均属于原发性NAFLD范畴，而营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物环境和工业毒物中毒等所致的FLD均属于继发性NAFLD。NAFLD在组织学上有单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎之分[4]，其病理形态可分为四型，Ⅰ型：仅有肝细胞脂肪变性;Ⅱ型：Ⅰ型+轻度肝小叶内炎症;Ⅲ型：Ⅱ型+气球样变，可伴有不同程度肝纤维化;Ⅳ型：Ⅲ型+肝纤维化和肝细胞内透明角质小体(Mallort小体)。
2 ALD的病理变化过程
在对ALD患者的研究中，施伯安等[5]发现：乙醇影响许多先天免疫系统功能。当肝脏代谢乙醇时，肝脏内的免疫反应明显增高。这是由于代谢产物分解时产生的毒性物质及免疫细胞产生的炎症均增加了肝细胞的损害，并由巨噬细胞和中性粒细胞清除肝内的细胞碎片。乙醛、丙二醛可能修饰肝细胞自身蛋白质，巨噬细胞、内皮细胞或树突状细胞均可摄取这些自身蛋白质，并提呈给T细胞。一旦这种情况出现，具有活性的细胞毒性T细胞或产生的抗体将造成肝脏的损害。
3 NAFLD发病的分子机制研究
近年来国内外学者在NAFLD发病分子机制方面进行了相关研究，并取得一定进展。
3.1 瘦素基因 瘦素基因主要是由脂肪细胞分泌的肽类激素，其前体由166～167个氨基酸组成，分泌入血的过程中去除由21个氨基酸组成的N端21信号肽，形成145～146个氨基酸分泌型蛋白质瘦素，即成熟瘦素。Oral等[6]观察到FLD患者血中瘦素浓度降低，肝细胞脂肪沉积。经补充瘦素后，患者症状缓解，肝脂肪沉积好转。说明瘦素缺乏是患者发生NAFLD的原因之一。
3.2 细胞色素P450基因 细胞色素P450是一族相对非特异性酶，广泛存在于机体内，但主要存在于肝细胞内质网上，负责对外来化学物及某些体内代谢产物的生物转化，此酶可被某些化合物(包括药物)诱导或抑制，影响化合物在体内的代谢速度。史洪涛等[7]利用免疫组织化学和Western blot方法测定肝细胞色素P450表达变化，用逆转录聚合酶链反应测定肝细胞色素P450的mRNA表达变化，结果显示肝细胞色素P450基因及蛋白表达随着脂肪肝程度的加重明显增强，表明了NAFLD肝细胞色素P450基因的表达变化与脂肪肝引起的肝脏损害程度密切相关。
3.3 脂联素基因 脂联素基因是一种脂肪细胞特异性细胞因子，其编码基因位于染色体3q2.7上，包括3个外显子和2个内含子，其编码的蛋白质命名为Acrp30。Kaser等[8]对13个NAFLD患者和9个单纯脂肪肝的患者的脂联素基因及其受体基因的mRNA表达进行FBRT-PCR分析，结果发现相对于单纯性脂肪肝，NAFLD患者的脂联素基因及其受体R-II基因的mRNA显著减少，此研究显示NAFLD与脂联素基因及其受体基因在病理生理中存在相关性。
3.4 肿瘤坏死因子基因 人类肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)基因属HLA-Ⅲ类基因，定位于6号染色体P21.3上，至少包含5种多态性的微卫星。其中TNF-α基因和TNF-β基因片段各长约3 000个碱基对，都包含4个外显子和3个内含子。Valenti等[9]报道NAFLD患者中TNF-α 238的A等位基因频率较对照组相比显著升高，并与胰岛素抵抗(IR)密切相关。TNF-α为影响脂联素水平的重要因素，导致脂联素水平下降并进一步引发NAFLD。
3.5 解偶联蛋白基因 目前发现的解偶联蛋白(Un Coupling Protein，UCP)家族共有5种，分别为UCP1、UCPn2、UCP3、StUCP和AtUCP。顾小红等[10]在实验中发现，随着NAFLD的形成和程度加重，UCPn2表达逐渐增强，其介导的酶活性显著升高，启动脂质过氧化反应，促进脂肪肝的形成和发展。
4 FLD的诊断
诊断FLD的金标准是肝穿刺标本的组织病理学检查[11-12]，但此项检查不易被患者接受。超声检查具有无创、经济、方便、迅速、准确、重复性强，目前成为临床诊断FLD的首选方法。
FLD在声像图上表现为：(1)肝脏弥漫性肿大，包膜光滑，边角园钝。(2)肝实质回声增强，有“亮肝”之称。肝脏近腹壁的前1/3～1/2区域回声增强、呈细密点状回声，如云雾状;深部的后1/3～2/3区域回声呈梯度衰减。(3)肝脏回声强度大于脾、肾回声。(4)肝内血管显示不清;彩色多普勒血流图(Color Doppler Flow Imaging，CDFI)显示肝内血管中彩色血流信号减少或显示不清[13]。此外，赵庆华等[14-15]研究发现，与正常人比较，NAFLD病人肱动脉内径反应性充血的能力明显低下，而两种病人对硝酸甘油的反应基本一致，且直线相关。分析表明血管内皮依赖性舒张功能与血管阻力指数(RI)呈负相关。提示NAFLD本身即可引起血管内皮功能受损，而对血管平滑肌尚未造成损害，发生机制可能与胰岛素抵抗、氧化应激及肝脏成脂性改变时，脂肪组织分泌或表达过多细胞因子，如白细胞介素(Interleukin26，IL-26)、TNF-α等影响血管内皮细胞的正常分泌和调节，导致的内皮功能失调有关。NAFLD患者早期即可出现血管内皮依赖性舒张功能障碍。童清平等[16]通过对NAFLD患者的左肾动脉阻力指数变化的研究发现，在健康成人，左右肾长度、左右肾同区域肾动脉阻力指数差别均无统计学意义。而在NAFLD患者，左肾长度显著大于右肾;与健康成人比较，NALFD病人右肾动脉及弓形动脉阻力指数差别无统计学意义，而左肾动脉阻力指数差别有统计学意义，NAFLD患者左肾内动脉阻力指数较健康成人降低。李锐等[17]利用超声对NAFLD病人的肝静脉、门静脉及血流频谱的检测发现，轻度脂肪肝各项检查指标与正常人比较差别无统计学意义。随脂肪肝程度加重，肝静脉管径逐渐变小，异常波形增多，门静脉管径逐渐增大，血流速度减慢;NAFLD病人的肝静脉、门静脉管径及血流频谱的变化有其自身特点，且与病情的严重程度相关，多普勒血流频谱变化可以做为病情严重程度评估的客观指标之一。
目前FLD的定量超声检查也取得一定进展[18-19]：(1)脂肪肝实质回声强度值的测定：FLD时肝细胞内脂肪小滴是良好的反射和散射源，可使超声波信号发生反射、散射，小滴之间相互作用引起回声强度增加。因此，测定FLD脂肪肝实质回声强度(Echo Intensity，EI)值有助于估测肝细胞内脂肪小滴的含量，判断脂肪肝病变程度。当脂肪含量大于7 %时，定量仪所测声像图灰阶值与其对应肝脏脂肪含量之间存在明显的线性相关。定量仪分析对FLD的早期诊断及随访观察有临床应用价值。(2)复杂性分析方法：由于灰度脂肪图的变化与像素点的位置无关，故仅能反映像素点的排列特征，无法反应变换取样区内像素点位置组成的许多不同纹理和图像。以正常肝脏和脂肪肝B超图像纹理的变化为研究对象，对已采集的人体肝脏B超图像，计算出每一幅图像的复杂度与近似熵，与图像的远近场灰度比(Mean Intensity Ratio，MIR)一共3个特征量组成特征矢量，再利用反向传播人工神经网络对特征矢量进行分类，达到区分正常肝与脂肪肝的目的，从而为超声诊断脂肪肝提供一种计算机辅助诊断的客观手段[20]。(3)背向散射信号检查(Ultrasonic Tissue Characterization，UTC)：此技术是探讨组织声学特性与超声表现之间相互关系的基础与临床应用研究[21-22]。UTC成为一种特异、敏感和准确的方法，其原理为脂肪肝内脂肪滴是良好的散射源，脂滴之间散射信号相互作用能使散射信号强度增加，以此判断出肝细胞内脂肪小滴的含量[23]。在传统二维图像上找到清晰的肝-肾横断面，将肝脏切面按深度不同分成近、中、远3等份，各选择一感兴趣区域测量背向散射积分(IBS)值，每个部位测量3次，取平均值进行分析，选取IBS参数中的图像平均强度作为比较值。其研究显示脂肪肝声像图的IBS值明显大于正常肝脏组织的IBS值，且脂肪肝本身IBS值近声场大于中声场，中声场大于远声场，其原因是脂肪肝细胞内储蓄大量脂肪颗粒，超声界面异常增多，绝大部分声束发生反射、散射，很少部分声束发生穿透、绕射，后方声束失落衰减所致。
目前，FLD已成为发达国家第一大慢性肝病和肝酶异常的首要病因。成人FLD发病率17 %～33 %，其中1/3～1/2为NAFLD，后者10年内肝硬化发生率为15 %～25 %，其中30 %～40 %将会死于肝癌、肝衰和移植肝复发[24]。肥胖者单纯性脂肪肝、NAFLD以及肝硬化发生率则更高，分别为60 %～90 %、20 %～25 %和2 %～8 %[24]。高脂血症患者FLD检出率为27 %～92 %;多种代谢紊乱并存者，FLD发病率更高，而NAFLD和进展性肝纤维化可能性更大。随着肥胖患者的快速增多，FLD发病率很有可能在下一个10年时显著增加。FLD发病率在性别方面无差异性，单纯性脂肪肝男性偏多，而NAFLD患者女性占优势，FLD患病率随着年龄增大可能呈上升趋势。FLD虽可见于全球各个地区，东西方之间FLD患病率差异并无统计学意义，但部分人种似乎更易患。尽管脂肪肝好发于中年、肥胖、高脂血症个体，然而有报道显示，16.4 %～29.0 %的FLD患者体重、血脂和血糖均正常。对于胰岛素抵抗的个体，超重或短期内体重增长过快就可诱发脂肪肝。
FLD并不是不治之症，但不加以重视、未采取合理的治疗措施，将会影响预后，其病变的发展过程从单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化发展为肝硬化。而肝癌多发生于肝硬化患者，目前已被医学公认。FLD治疗包括基础治疗、药物治疗等[25]，应遵循早期干预、长期坚持、整体治疗与个体化用药相结合的方案。改变生活方式，治疗伴发病和相关危险因素是整体治疗的基本前提。成功的基础治疗可逆转单纯性脂肪肝及其伴随的全身病变。
参考文献
[1] 范建高，郑晓英.脂肪性肝病概述[J].浙江西医结合">中西医结合杂志，2005，13(7)：461-463.
[2] 范建高.脂肪肝性肝病[M].北京:人民卫生出版社，2006：10-11.
[3] 魏国华，范建高.脂肪性肝病的流行现状与自然转归[J].肝脏，2006，12(11)：438-439.
[4] 范建高，曾民德.非酒精性脂肪性肝病的分类及其诊断策略[J].中华肝脏病杂志，2003，11(2)：127-128.
[5] 施伯安，邵凤珍，张俊富.酒精性肝病最新研究进展[J].黑龙江医学，2008，32(9)：673-676.
[6] Oral EA，Simha V，Ruiz E，et al.Leptin-replacementtherapy for lipodystrophy[J].N Engl J Med，2002，46(3)：570-578.
[7] 史洪涛，陈东风，李陶.非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞色素P450 1A1基因及表达变化的意义[J].胃肠病学和肝病学杂志，2005，14(3)：265-267.
[8] Kaser S，Moschen A，Cayon A，et al.Adiponectin and its receptors in non-alcoholicsteatohepatitis[J].Gut，2005，54:117-121.
[9] Hector J，Schwarzloh B，Goehring J，et al.TNF-alpha alters visfatin andadiponectin levels in human fat[J].Horm Metab Res，2007，39:250～255.
[10] 顾小红，张云东，冯爱娟.解偶联蛋白-2在大鼠非酒精性脂肪肝中的表达[J].世界华人消化杂志，2005，13(19):2310-2313.
[11] 白文元，李宁，白研.非酒精性脂肪性肝病诊治进展[J].胃肠病学，2007，12(12):713-716.
[12] 郭斯敏，谢青.非酒精性脂肪性肝病的无创性诊断方法及检测系统的研究进展[J].实用肝脏病杂志，2008，114):279-294.
[13] 贾译清，姜玉新.临床超声鉴别诊断学[M].2版.南京:江苏科学技术出版社，2007:399-340.
[14] 赵庆华，李新，付广文，等.超声检测非酒精性脂肪肝病患者肱动脉内皮功能[J].医学影像学杂志，2006，16(8):823-826.
[15] 邓劲松，卫洁.肝右静脉多谱勒波形及门静脉右支血流速度诊断脂肪肝的临床价值[J].临床肝胆病杂志，2006，21(2):106-107.
[16] 童清平，罗福成，李晓蕾.非酒精性脂肪肝患者肾动脉阻力指数的超声观察[J].实用肝脏病杂志，2008，11(4):239-240.
[17] 李锐，王守彪.非乙醇性脂肪肝病人肝、门静脉及血流频谱超声检测[J].齐鲁医学杂志，2008，23(3):562-566.
[18] 盛明洪，吕斌，周兴祥，等.二维超声图像定量诊断脂肪肝病变程度的应用研究[J].临床超声医学杂志，2005，7(2):18-20.
[19] 王孟仙，陈伟庆，冉海涛，等.DFY-Ⅱ型超声图像定量分析仪诊断脂肪肝的临床应用研究[J].临床超声医学杂志，2008，10(6):377-380.
[20] 赵真，郝冬梅，张莉娟，等.脂肪肝超声图像灰度行程分析[J].河北职工医学院学报，2007，3(1):22-24.
[21] 张文缓.脂肪肝的超声诊断进展[J].中国煤炭工业医学杂志，2008，11(2):82-83.
[22] 李汉英，袁莉芳，董常峰，等.超声组织定征对均匀性脂肪肝分度的测量研究[J].中国超声诊断杂志，2005，6(4):325-327.
[23] 王志刚.超声组织定征射频法与视频法的临床应用[J].中华超声影像学杂志，2001，10(6):335-337.
[24] 范建高.脂肪性肝病的流行现状及其自然史[J].现代实用医学，2006，18(7):445-447.
[25] 范建高.脂肪性肝病的治疗现状及展望[J].药品评价，2007，4(2):65-67.
[26] 钱林，胡小宣.非酒精性脂肪肝分子发病机制的研究进展[J].世界华人消化杂志，2008，16(25):2848-2852.