杂氮硅三环生物活性的研究进展

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论文字数:**** 论文编号:lw2023117322 日期:2025-10-05 来源:论文网

     作者:黄熠,叶发青,张庆伟,郭平,刘剑敏,胡黎川

【关键词】 杂氮硅三环;化学结构;生物活性

1-取代-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3.3.3.01,5]十一烷,简称杂氮硅三环,是一类具有特殊分子结构和显著生物活性的有机硅化合物。随着对其结构与生物活性的研究深入,越来越多的新发现证明了这是一种拥有广阔应用前景的化合物。笔者现对杂氮硅三环的生物活性研究进展作一些简要概述。

  1 化学结构

  1-取代-2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-硅三环[3.3.3.01,5]十一烷,简称杂氮硅三环(Silatrane),是20世纪60年代初期合成的一种具有笼状结构的有机硅化合物。1961年美国的Frye等[1]首先报道了杂氮硅三环化合物,其特殊的分子结构[2-3](见图1)引起人们对它的关注。在此之后,前苏联的Voronkov 院士等[4]对第四主族金属杂氮三环化合物的研究做出了重大的贡献。特别是通过对杂氮硅三环化合物生物活性的研究,使这类化合物成为具有生物活性的第四主族有机化合物中最重要的一类。

  硅与碳同是第Ⅳ主族元素,价电子层中都有四个电子,其电子外壳结构与碳相似,但也有不同之处。一般硅化合物的中心硅原子是四配位的,轨道杂化的主要形式是Sp3,呈四面体状。与碳不同的是硅的外层具有3d空轨道,所以硅的配位数可以超过4。

  杂氮硅三环是一种配位数为5的硅化合物。大多数杂氮硅三环为具有确定熔点的固体物质,在空气中相对稳定,但在酸性条件下容易水解开环。硅原子以Sp3d杂化轨道成键,分子呈三角双锥构型,三个氧原子和硅处于同一平面,彼此之间夹角为120 °,氮原子和R基团分别位于平面上下键的两个顶端位置,硅原子的3d空轨道接受氮上的孤对电子形成跨环N→Si配位键。以N→Si键为轴组成三个五元杂环的笼状对称结构[5-6]。也有人曾用“过价键”(hyper valence bond)模型说明了杂氮硅三环的电子和主体构型[7]。按照此模型,硅原子以Sp2杂化,三个Sp2杂化轨道分别与三个氧原子成键。硅上未杂化的P2电子,R基团的价电子和氮的孤对电子组成三中心、三轨道的R-Si-N过价键。

  另有Mikhail等[8]报道,他们相信极化率作用不仅存在于分子间,也对分子内复杂结构的运转有所影响,杂氮硅三环就是这一现象的典型例证。并且他们通过一些相关性的研究证明了这一点。并在杂氮硅三环上发现了两个有价值的可能性:①电子从N原子上向硅原子上迁移对跨环的N→Si键非常重要。②从N原子转移到Si原子上的电荷Q,会改变取代基X上的偶极矩,另一方面,静电子与电荷Q相互作用变成μ和μAD值的一部分。

  近期也有许多关于杂氮硅三环的相关研究报道,如杂氮硅三环与钼、镍、钛分别合成具有催化活性的物质[9-11]以及对以杂氮硅三环为前体化合物合成的物质表面活性方面的相关研究[12]。

  2 生物活性

  目前普遍认为杂氮硅三环的生物活性与1位上的取代基R有着密切的联系,基于此,前人已经通过改变R基团合成了许多具有不同生物活性的杂氮硅三环类化合物。下面,对杂氮硅三环类化合物的生物活性作分类简述。

  2.1 毒性 杂氮硅三环类化合物的毒性初步可从以下几个方面考虑: ① 硅三环的多面体结构和氮四价和硅五价特殊价态(N→Si间存在着特殊配键)。②分子偶极矩,大偶极矩分子易于穿透细胞壁进入细胞内部。③R取代基的性质。④分子中最活泼的键的断裂速度。一些学者认为:三环离子是致毒的根本原因,其毒性大小与Si-R键(或环中最弱的键)的断裂速度有关。

  根据相关文献[13]报道,杂氮硅三环的毒性随硅上的R取代基而异。R为苯基或苯基的衍生物的杂氮硅三环类化合物的毒性比氢氰酸的还要大2倍。但是,若在苯环和硅原子之间隔有C、0等原子时,其毒性就可大大降低,如1-烷基或1-烷氧基杂氮硅三环则几乎是无毒化台物。

  1-苯基杂氮硅三环(见图2)具有极强的毒性,其毒性比氰化氢还高,至少是马钱子碱的2倍。小鼠试验表明,用剂量0.2~0.25 mg/kg进行腹腔注射,能引起交感神经的阵挛和强直性痉挛,剂量为0.4 mg/kg时就会导致小鼠死亡。但剂量很小时却有很好的补血作用和强壮作用。

  1-(3-氯苯基)杂氮硅三环(见图3)对小鼠的毒性仅次于1-苯基杂氮硅三环,其LD50为4.4 mg/kg。对于麻雀、小鸭LD为0.2~0.4 mg/kg,家鸭为5~10 mg/kg,对猿为14 mg/kg。该化合物在美国已作为杀鼠药进行批量生产,商品代号RS-l5O,使用浓度为0.5%~1.O%,鼠类吞食15 min后致死。主要作用于鼠类的中枢神经系统,使呼吸短促,四肢痉挛。其特点是残效期短,作用快,鼠类一旦摄入,马上就在体内分解,无二次中毒现象。

  另有研究表明,杂氮硅三环的分子偶极矩表现出与毒性相关。Greenberg等[14]认为, 杂氮硅三环的偶极矩在它们的活性方面起着重要的作用,高偶极矩的杂氮硅三环分子易于穿透细胞膜进入生物体的细胞内。

  叶松等[15]利用量子化学AM1方法能量梯度构型全优化,全部计算使用GAMESS 程序针对杂氮硅三环类化合物的毒性做了定量分析。结果显示,R-Si反键轨道能级与毒性密切相关,其中高毒的大部分是芳香取代基(苯及其衍生物) 的杂氮硅三环类化合物。最后得出的结论为已知毒性的杂氮硅三环类化合物毒性与R-Si反键σ轨道能级高度密切相关R-Si键的强弱和断裂速度是决定化合物毒性的决定因素。

  2.2 植物生长调节活性 作为一种动物体内不可缺少硅元素的供应源,脂肪烃取代基的杂氮硅三环可以刺激核酸、蛋白质和遗传结缔组织的生物合成,从而促进毛发、角、蹄生长手和增加丝产量。并且由于杂氮硅三环类能迅速地促进蛋白质和核酸的合成,从而能促进结缔组织和上皮组织的再生,因此它们可被用来治疗创伤、烧伤和溃疡。比如,一个伤口用0.5%~3%的1-乙氧基杂氮硅三环(商品名:Migugen,结构见图4)药膏涂敷,经过12~13 d便能完全愈合,而不用此类药物的对照实验则需22 d。

  1-氯甲基杂氮硅三环(见图5)具有良好的蛋白质同化作用,能促进结缔组织的生长。对枪伤、烧伤以及微生物湿疹及溃疡有很好的疗效,有一定的临床价值。该化合物对动物的毛发生长有明显的促进作用,在治疗秃头和加快动物绒毛生长方面的应用有良好效果。之所以具有这些作用还因为它能促进碳水化合物和蛋白质的相互交换,以及降低肝素反应能力和增强皮肤内毛细血管的通透性。此外,它还能刺激植物种子发芽、根系生长、组织器官形成和促进植物果实成熟,用于小麦的浸种,可增强小麦抗倒伏能力;用于棉花的浸种,可提高棉花产量。

  另据文献[16]报道,以杂氮硅三环为主要成分的高效广谱植物生长调节剂(国外商品名MV)可刺激生根细胞的有丝分裂及蛋白质的生特合成,增强植株体光合作用和叶绿素的合成。表现为植株根系发达,根容量增加,提高了根系向地上部运转养分和水分的能力,对籽粒的形成、增加千粒重提供了物质保证,从而提高了作物的最终产量。该产品主要用于种子处理,具有高效低毒、用量少、增产幅度高、对作物安全等特点,同时能够增强作物的抗旱、抗寒及抗病能力。

  2.3 抗菌活性 据文献[17-18]报道,新近合成的含杂氮硅三环的取代芳酰基硫脲化合物(见图6)在50 mg/L浓度下对黄瓜灰霉菌的抑制效果均较好, 抑菌率最高可达98.78%。

  其中化合物C17h34O4N3SSiCl对棉花枯萎菌、稻纹枯菌、黄瓜灰霉菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌、玉米小斑菌这6种植物病源菌的抑制效果均较好。现在认为,它们的抗菌活性并不是由这类化合物水解时释放出的酚类化合物产生,而是由于这类化合物所具有的特殊结构。

  另有文献[19]报道新合成的10种1-位含γ-芳氨丙基的杂氮硅三环(见图7)化合物中部分对革兰氏阳性菌的抑制效果较好,最低杀菌浓度(MBC)为90μL/L,10 min 灭菌率达100%,但对革兰氏阴性菌及真菌抑制效果较差,芳环上有甲氧基和乙氧基的化合物基本上无杀菌活性。大多数对水稻纹枯病和苹果轮纹病菌的抑制效果较好。

  母昭德等[20]报道,通过β-三芳基锗-α(β)-取代丙酰酸与乙氧基杂氮硅三环进行1-位取代反应,合成出了一类新的含硅锗双金属的有机化合物1-[β-三芳基锗-α(β)-取代丙酰氧基]杂氮硅三环(见图8、表2),并选择了3、4、12号化合物进行了杀菌活性实验,结果表明,该类化合物对溶血链球菌和金黄色葡萄球菌有较好的杀灭效果。

  磺酰氨是一类具有优良生物活性的化合物。他们通过代谢拮抗作用,致使细菌不能繁殖而死亡。田德美等[21]利用杂氮硅三环侧链官能团的取代反应,在杂氮硅三环分子中引入了磺酰基,合成了8个新的有机硅化合物(见图9)。生物活性测试结果表明:在对植物细菌抑制实验中,除4号化合物对水稻纹枯病的抑菌率达80%以外,其他化合物几乎不表现出活性。在对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑制实验中,各化合物2 min内对金黄色葡萄球菌的杀灭率为83.2%,10 min就可以达到100%。

  2.4 抗肿瘤活性 文献[22-23]报道对含有胺、季铵盐以及希夫碱类的氨丙基硅三环的衍生物进行抗肿瘤实验。其中部分化合物具有较好的抗癌活性。一系列1-酰氧基杂氮硅三环的抗艾氏腹水癌的实验,发现其中有一种的生命延长率接近l0O%,并开展临床试验研究。

  Grna等报道,RSi(OC2Ch3)3N[R=NC(Ch3)2,Nh3(Ch3)3,Ch3CHCh3NHCSNH(Ch3)3]对老鼠肾癌细胞有抑制作用。用杂氮硅三环的老鼠没有明显的肿块,而且癌细胞扩散慢,死亡速度也慢很多;但加大杂氮硅三环剂量时,其毒性阻碍了达到更佳治疗效果的可能性。

  叶发青等[24-25]报道,对含5-氟尿嘧啶的杂氮硅三环衍生物(见图10)抗瘤活性及吞噬活性进行测定时发现其对小鼠S-180,ESC的抑瘤率均高于同剂量5-FU的抑瘤率,且不同剂量下均能提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,其吞噬百分率及吞噬指数与生理盐水组和5-FU组比较,差异都具有显著性。杂氮硅三环希夫碱化合物(见图11)对小鼠瘤株S-180;EAc均能延长实验小鼠寿命,有明显的抗瘤活性,但对肝癌疗效较差。

  2.5 免疫调节作用 1-氯甲基杂氮硅三环(商品名:Mival,结构见图5)具有免疫作用。给大鼠注射Mival,可以观察到肝素与血液中的肾上腺素、胞浆素和纤维蛋白形成络合物。米哇尔还能阻止血小板凝结。有些杂氮硅三环衍生物还能延长血库中血液的保存时间。

  3 展望

  目前,对杂氮硅三环的生物活性研究目前主要集中在三个方面:①探寻杂氮硅三环化合物新的生物活性,以扩大这类物质的应用领域。②根椐药物设计的构效关系学说,设计合成可能具有生物活性的新的杂氮硅三环化合物。③研究杂氮硅三环的生理作用机制。

  总之,杂氮硅三环将因其拥有的特殊的分子结构与较高的生物活性成为具有良好发展前景与巨大开发潜力的一类化合物。

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