【关键词】 苦参碱;中枢神经
苦参碱类生物碱是以苦参碱为代表的化学结构相似的一类生物碱，它们广泛存在于豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)、苦豆子(Sophora alopecuroides L.)及广豆根(Sophora subprostrata Chun et T.Chen)中，是这几种常用中草药的主要有效成分[1]。苦参碱(matrine)是这类生物碱的代表，这类生物碱还包括氧化苦参碱(oxymatrine)、槐果碱(sophocarpine)、氧化槐果碱(oxysophocarpine)、槐定碱(sophoridine)、槐胺碱(sophoramine)、槐醇碱(sophoranol)、莱曼碱(lehmannine)等20余种生物碱[2]。它们均属于四环的喹诺里西啶生物碱(Quinolizidine)，是由三价氮原子形成稠合的两个哌啶环(又称双稠哌啶)，结构非常相似[3]，见图1。苦参碱(matrine) 氧化参碱(oxymatrine) 槐果碱(sophocarpine) 槐胺碱(sophoramine) 槐定碱(sophoridine)
图1 几种主要苦参碱生物碱的化学性构式 苦参碱类生物碱成分众多，目前认为具有药理活性的几种主要的生物碱是苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱和槐胺碱，在临床上的研究也主要集中于这几种单体，其中又以苦参碱和氧化苦参碱的研究最为深入。苦参碱类生物碱药理活性十分广泛，包括有对中枢神经系统、心血管系统、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、平喘及免疫调节等方面都具有重要的药理活性和应用前途。现将对苦参碱类生物碱中枢神经系统作用方面的研究概况作一综述，以指导今后工作。
1 镇静作用
研究发现，苦参碱、槐果碱、槐胺碱均能明显减少小鼠的自主活动数，加强戊巴比妥钠、水合氯醛及氯丙嗪对中枢的抑制作用，拮抗苯丙胺诱导的小鼠兴奋作用[4-6]。氧化苦参碱和氧化槐定碱对小鼠外观行为和自主活动具有明显的抑制作用，可显著缩短戊巴比妥钠的入睡时间而延长其睡眠时间，并能明显加强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用。同比剂量氧化槐定碱在对小鼠自主活动抑制、对阈下剂量戊巴比妥钠的协同作用略强于氧化苦参碱，但氧化苦参碱对延长戊巴比妥钠睡眠时间的作用略强于氧化槐定碱[7-9]。另外，氧化苦参碱和氧化槐定碱对戊四氮引起的惊厥均无保护作用;苦参碱、槐果碱和槐胺碱对士的宁和戊四氮诱发的小鼠惊厥不仅无对抗作用，反而能增强士的宁的致惊厥作用和增加其动物死亡数[4-6，9]，表明这类生物碱对中枢神经系统具有抑制作用，但对低级与高位中枢水平的作用在性质上可能有所区别。
对该类生物碱中枢抑制作用机理的研究发现，苦参碱和氧化苦参碱可增加小鼠脑中γ-氨基丁酸和甘氨酸的含量，表明其中枢抑制作用是通过提高脑中抑制性神经递质所致[10]。放射性配基结合实验的结果同样支持这样的解释[11]，苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱和槐胺碱对GABAA受体无亲和力，它们置换放射性标记配基的IC50值均大于10-4mol/L，表明该类生物碱的中枢神经抑制作用不是通过与抑制性递质受体直接相互作用而产生的，可能是由于该类生物碱影响抑制性递质GABA的囊泡储存和再摄取，或者促进递质释放，也可能是该类生物碱激活合成酶而促进递质合成和代谢或其他途径产生的抑制效果。
从苦参碱对大鼠海马脑片电信号作用的研究结果显示[12-14]，苦参碱能够使青霉素钠诱导产生的大鼠海马脑片群峰电位(population spike，PS)个数减少，并降低群峰电位的幅度，表明苦参碱对海马神经中枢具有一定的抑制作用，能抑制海马神经激活，并且该抑制作用可能也是通过增加海马内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的含量而发挥的。
2 镇痛作用
对苦参碱镇痛作用及其机制的研究表明[15]，在扭体和甩尾实验中，皮下给予苦参碱可以表现出显著的镇痛作用，而且与外周κ受体有关，与μ受体有部分的相关性而与δ受体无关。进一步的研究表明[16]，直接侧脑室给予苦参碱或异苦参碱所表现出的镇痛作用与直接兴奋中枢的κ受体无关，推测苦参碱和异苦参碱可能是通过投射到脊髓的下行抑制性强啡肽能神经元激动脊髓上的κ受体，从而发挥其镇痛作用的。
也有研究认为苦参碱的镇痛作用并不仅仅是激动阿片受体的结果，而是通过多重机制实现的。通过化学刺激(扭体)、机械刺激(压尾)和热刺激(热板)试验对苦参碱的镇痛作用进行的研究表明[17]，苦参碱的镇痛作用可以被M胆碱受体拮抗剂阿托品和哌仑西平以及乙酰胆碱递质耗竭剂密胆碱(hemicholinium-3)显著抑制，却不会被阿片受体拮抗剂纳洛酮、多巴胺D2受体激动剂喹吡罗[(-)-quinpirole]或儿茶酚胺递质耗竭剂利血平所抑制，提示苦参碱是通过多重机制，例如在中枢神经系统增加突触前乙酰胆碱的释放和胆碱能神经的激活等相关机制而发挥其镇痛作用的。还有研究认为苦参碱的镇痛作用可能与影响Ca2+内流和减少NO生成有关[18]。
氧化苦参碱可以对抗冰醋酸及热板所致的小鼠疼痛反应，其镇痛作用部位在中枢，并且其镇痛作用可能不是完全通过NO-cGMP途径实现的，而是既有脊髓的参与，又有高位中枢的作用[19-20]。
对苦参碱类生物碱镇痛作用构效关系方面的研究发现[21]，1位的氨基基团是其具有镇痛作用的关键。通过改善苦参碱衍生物的亲脂性(例如通过引入酰基以及降低叔胺基团的空间位阻)，有望获得更大效价强度的镇痛药物。
3 神经保护作用
氧化苦参碱对脑缺氧缺血具有一定的保护作用。有研究人员应用全细胞膜片钳技术研究氧化苦参碱对培养的大鼠海马神经元细胞膜钠电流的作用，以从离子通道水平探讨氧化苦参碱发挥神经保护作用的药理学机制。研究表明[22]，氧化苦参碱可以减小大鼠海马神经元细胞膜钠电流，其对钠电流的抑制率具有浓度依赖性，同时氧化苦参碱可使钠电流的复活曲线右移，使钠通道由失活状态恢复到复活状态的时间延长，当在神经组织发生缺血缺氧时，这些作用都具有预防和阻止细胞膜过度去极化，维持基本的细胞结构与功能的作用，因此这可能是氧化苦参碱发挥神经保护作用的机制之一。氧化苦参碱通过抑制大鼠海马神经元细胞膜钠电流，减少缺血缺氧状态下神经元细胞胞外钠离子内流，调节钠离子大量内流而造成的中枢神经系统功能紊乱，从而保护受损神经元。
4 抗惊厥作用
氧化苦参碱对青霉素诱导的大鼠痫性发作有一定的抑制作用[23]。研究发现，氧化苦参碱中、高剂量(100、200mg/kg)可明显抑制青霉素致痫大鼠皮层癫痫样放电，使癫痫大鼠惊厥潜伏期明显延长，减轻大鼠痫样发作程度，改善神经元细胞损伤，降低癫痫大鼠脑中丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除氧自由基，具有一定的抗癫痫作用，这与苦参碱对海马脑片的作用结果相一致[12-14]。但氧化苦参碱抗癫痫的具体作用机制还有待进一步的研究。
5 其他中枢作用
苦参碱、槐果碱和槐胺碱均能降低大鼠的正常体温，表明其对体温调节中枢可能也具有一定的影响[4-6]。苦参碱腹腔注射或口服给药均能抑制酵母菌致小鼠直肠升温作用，而此作用不能被阿托品和羟甲丙基麦角酰胺所拮抗，但可被多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇完全拮抗，推测苦参碱的解热功能除了对产热过程的直接作用外，还具有多巴胺能样活性[24]。
苦参碱、槐果碱、槐定碱、槐胺碱、莱曼碱均能不同程度地升高大鼠纹状体及前脑边缘区的多巴胺代谢物二羟苯乙酸和高香草酸的含量，以槐果碱和莱曼碱作用最强，苦参碱和槐定碱作用次之，而槐胺碱只升高高香草酸含量，莱曼碱还能降低脑内的多巴胺和去甲肾上腺素。受体结合试验表明槐果碱、槐胺碱、槐定碱、苦参碱和氧化苦参碱对多巴胺D2受体及5-羟色胺受体均无亲和力(IC50值均大于10-4mol/L)，故可认为药物使多巴胺代谢物及5-羟色胺代谢物含量的增加并非因受体阻断、反馈增加递质的转换率所致;槐果碱和莱曼碱升高单胺代谢产物和降低单胺含量可能是由于药物影响了递质的囊泡贮存、再摄取或促进释放，也可能是药物激活合成酶而促进递质的合成和代谢[25]。
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