【关键词】 进展期胃癌 综合治疗 研究进展
在胃癌的治疗方案中，手术一直占据着主导地位，而进展期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)即便是行根治性切除手术，其局部复发率也可达50 %以上，长期生存率不足30%。经国内外学者反复论证已经证实，AGC给机体带来的已不再是局部问题，仅通过手术治疗，无法更好地改善患者的生存质量，因此以手术治疗为主的综合治疗被寄予厚望。本文就AGC的综合治疗作一综述。
1 胃癌的术前分期及其意义
准确的术前分期对选择合理的治疗方案至关重要，尤其是对有远处脏器转移和腹腔广泛转移的晚期胃癌患者避免了不必要的手术痛苦。但传统的胃癌术前检查方法包括胃镜、X线对比检查等在术前分期方面存在明显的局限性。随着术前分期技术的发展，内镜超声检查(EUS)、多层螺旋CT(MSCT) 、磁共振成像(MRI)、正电子发射型断层成像(PET)和腹腔镜超声检查(LUS)等都可作为术前分期用。目前普遍认为EUS、MSCT和MRI等检查方法对胃癌腹膜转移的敏感性均较低，而LUS则综合了腹腔镜和内镜超声检查的优点，对胃癌的T分期和M分期准确率达92 %[1]。LUS结合腹腔游离癌细胞的检测也是术前分期的一种可行的手段。PET则除了对胃癌判断及其对淋巴结转移有较高的敏感度外，还可作为肿瘤治疗效果检测和评估指标[2]。通过术前分期我们可以对处在不同时期的胃癌患者选择更合理的治疗方案，正确的术前分期是胃癌综合治疗方案实施的前提和基础。
2 营养支持治疗
AGC的浸润、转移很容易影响机体的消化吸收功能而致病人营养不良，严重者会影响治疗。因此营养支持也是胃癌综合治疗中的重要步骤之一。术前营养支持治疗不但为安全、有效地切除肿瘤创造有利条件，起辅助治疗性作用[3]，而且对手术后恢复也有利。有些需要接受新辅助化疗的病例因营养不良而不能耐受，此时营养支持治疗又保证了化疗的实施，为进一步手术奠定了基础。术后营养支持治疗保证了禁食期间的营养供应，同时减少术后并发症发生，尤其是通过鼻饲营养管的肠内营养(EN)能改善机体的免疫功能和心肺等脏器的功能，降低手术病死率和死亡率。应用免疫增强型EN配方还有一定的抗肿瘤作用。对于不能手术切除的AGC，如因局部因素引起梗阻而不能进食的贲门癌或胃窦部癌肿病人，实施内镜下经皮胃造口术(PEG)或空肠造口术(PEJ)进行肠内营养支持，可延长病人生命[4]。由此可见，营养支持治疗在胃癌的综合治疗中有重要的价值。
3 新辅助治疗
新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗。作为术前辅助治疗，新辅助治疗为AGC治疗效果的提高开辟了一条新途径。
3.1 新辅助化疗 许多文献表明新辅助化疗可以提高AGC的手术切除率并改善预后[5-6]。它的主要优势在于:(1)杀灭癌细胞，缩小肿瘤，增加手术切除的机会;(2)杀灭手术区域内的亚临床转移灶，预防肿瘤播散;(3)获得肿瘤的体内药敏资料，为术后选择化疗方案提供依据等。目前新辅助化疗给药途径包括经静脉化疗、选择性经动脉介入化疗及腹腔内化疗。静脉化疗是国内外最常用的化疗手段。近年来，随着介入放射学的发展，术前经选择性动脉介入化疗能使高浓度药物达到肿瘤区，起到高剂量杀伤作用，使瘤体缩小、周围粘连松动且界线变清晰、组织水肿减轻，从而增进治愈性手术切除率，达到根治，提高患者生存率[7]。另外在介入化疗同时加栓塞治疗，使癌细胞生物活性明显减弱，甚至死亡，降低医源性转移发生率[8]。因介入化疗属于局部治疗，不良反应低，患者能够耐受，所以容易接受。研究证明，介入化疗疗效优于静脉全身化疗。而腹腔化疗操作简单，对浆膜受侵的AGC行术前腹腔化疗，有防治腹膜亚临床转移的作用，同时对腹腔内有游离癌细胞和腹腔镜下发现有腹膜转移的患者起防止腹腔复发和肝转移的作用。
新辅助化疗为AGC患者增加了手术根治机会，但需要掌握的原则是：要个体化判断，选择合适的病例及疗程，为手术治疗创造最佳条件。
3.2 新辅助放疗和新辅助放化疗 术前经过放疗或放化疗相结合能使AGC的切除率达70 %[9]。美国Ajani等[10]通过对49例AGC患者研究也发现联合放化疗可使患者1年生存率提高到82 %。因此对AGC患者必要时可联合放化疗行术前治疗以期提高疗效。
4 手术治疗
4.1 手术范围的确定 对于通过术前分期决定手术治疗的患者，手术范围的正确选择是影响其预后的极其重要方面。大量研究证明前哨淋巴结(SLN)是最先接受原发肿瘤淋巴引流和首先可能发生微转移的淋巴结，能够较好地显示胃周淋巴结的转移情况[11]。因此可以通过SLN的检测结果判断是否应行淋巴结清扫，从而有助于手术范围的确定。SLN检测还可能发现异常解剖部位或“跳跃转移”[12]的淋巴结，使手术的根治程度更高。SLN的定位方法有放射性核素示踪法和染色剂显影法两种。现已证实通过胃癌SLN检测预测胃癌区域淋巴结转移情况确实可行。国内外研究SLN显示阳性率可达93.8 %，检出成功率达97 %，而敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别达100 %、95 %、90 %、100 %[13]。胃癌的手术治疗效果与癌周转移的淋巴结是否彻底清除密切相关，因此通过SLN检测指导手术范围有重要的临床意义，但还存在许多问题使该技术还未能应用于临床。如由于SLN活检操作方法不当、病理技术的限制等，使SLN在胃癌检测中的假阴性高达8.3 % ～13.3 %[14];由于定位技术不熟练和可能淋巴管内癌栓导致定位失败。而腹腔镜SLN技术是一个术中识别微转移的敏感方法，可能是未来的一个发展方向。
4.2 手术方式 目前治疗AGC的手术方式有根治性切除术、扩大根治术、姑息手术和短路手术。根治性D2手术是AGC公认的标准术式，术后效果好，主要适用于Ⅱ和Ⅲa期胃癌，对于Ⅲb和Ⅳ期胃癌，可以先行新辅助治疗后再考虑手术根治，二期临床实验已证实有较好的效果[1]。而对于是否行扩大根治术，不同的国家地区研究进展不同，意见不一致。荷兰学者Henk[15]认为广泛的淋巴结清扫，特别是合并胰脾切除会增加术后并发症的发生率和病死率，并不提高生存率。我国台湾学者Wang等[16]通过对84例AGC病人随机分为保胰胃癌根治术组(38例)和联合胰体尾切除组(46例)的研究，发现两组并发症发生率分别为23.7 %和52.2 %，术后5 年生存率则相反，分别为42.4 %和35.6 %。而日本学者研究发现：对合适的病例，扩大根治术并未增加手术合并症及死亡率，术后并发症是可以接受的，死亡率低于3 %[17];联合胰头十二指肠胃癌根治切除术后5 年生存率高达47.4 %。我国中山大学附属一院对14 例胰头或十二指肠受侵犯的胃癌病人施行了扩大根治术，术后并发症发生率为28.5 %，中位生存期达29.7 个月，而同期作姑息性手术的9例病人，中位生存期仅为2.7个月。然而对是否联合脾脏切除各国已初步达成共识：预防性脾切除只增加了术后并发症(45 %vs 21 %)，不延长患者的生存期[18]。姑息性切除术或短路手术，主要是因为癌肿浸润及广泛转移或同时合并有幽门或贲门梗阻不能完全切除，通过手术解除梗阻、出血及疼痛等症状，减轻肿瘤负荷，改善进食及机体免疫状态，延长带瘤生存期。
除以上术式外，随着腹腔镜技术的成熟，开展的胃癌镜下D2根治术也越来越多，经随机分组研究显示腹腔镜组近期效果好、恢复快，且开腹组和腹腔镜组术后5年生存率无显著差异[19]。因此腹腔镜下胃癌根治将是我国AGC微创治疗的一个发展方向。
5 术中辅助治疗
腹腔内游离癌细胞及微小癌灶是导致胃癌根治术后复发，尤其是腹腔种植转移的主要原因[20]。因此，术中治疗有着重要意义。目前常用于术中治疗的方法有：术中大量液体腹膜灌洗、普通腹腔内化疗和术中腹腔内温热灌注化疗(HIIC)。而HIIC是一种集腹腔灌洗、温热效应及化疗药物的综合疗法。国内外许多文献报道认为， HIIC在杀死腹腔内游离癌细胞，降低其种植率，减少或延缓复发， 提高生存率和改善生活质量方面有明显的疗效，并且已证实无严重全身性不良反应[21-22]。基于上述方法进一步研究发现，术中持续腹腔内热灌洗化疗(CHPP)是预防胃癌根治术后腹膜复发更为有效的措施，术中经多次腹膜灌洗处理后，可使腹腔内的脱落癌细胞基本消失。另外也有人研究发现HIIC结合活性碳吸附丝裂霉素C(MMC)，对有癌细胞腹腔内种植合并腹水的患者进行术中治疗，可改善生活质量[23]。因此对于AGC患者，在手术尽可能切除肉眼所见的转移病灶后，再辅以HIIC治疗，可进一步提高疗效。
6 术后辅助治疗
癌细胞的腹膜种植、转移是肿瘤术后复发的主要因素，严重影响着预后。术后辅助化疗、放疗或联合放化疗在防治术后复发、转移的过程中起着重要作用。
国内目前将化疗作为胃癌患者术后的常规治疗，有全身静脉化疗、腹腔内给药及口服给药方法。研究证明腹腔内给药，其药物效应大于静脉给药，尤其术后早期腹腔内化疗(EPIC)配合手术治疗，能防止术后腹膜癌肿的种植与复发。另外CHPP在术后治疗也越来越受重视，日本已广泛开展CHPP作为AGC术后的一种辅助疗法。CHPP疗法无论在预防胃癌术后的复发或治疗已有腹膜转移的晚期患者均取得了较明显的疗效。国内外许多临床随机对照研究显示CHPP疗法可明显降低AGC的术后腹膜种植和复发率，并且有助于消除癌性腹水，使生存时间也显著延长。
术后辅助的放疗或联合放化疗也是有效的治疗方法，可提高胃癌的局控率，而且还能提高胃癌患者的生存率[24]。尤其随着三维适形和调强放射治疗的广泛应用，对Ⅱ/Ⅲ期胃癌，原发瘤灶大部切除后，对残留的亚临床病灶或残留于胰周或血管周围的病灶，术中用银夹作标志，术后放疗疗效也较满意。
7 基因治疗
随着对胃癌发病分子基础的研究，已证实肿瘤的发生与基因的改变密切相关。因此基因治疗成为胃癌综合治疗的一种新方法，为今后胃癌预防和治愈提供新的希望。目前胃癌基因治疗主要包括“自杀基因”治疗、反义基因治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗及抗血管生成基因治疗等方法。但是基因治疗还存在许多问题尚未解决，如：安全性问题，外源基因转染效率较低问题，胃癌发生和发展是多因素多基因参与的复杂过程，单基因治疗难以取得满意的效果等。因此胃癌基因治疗尚处于实验阶段，有待继续研究和发展。
总之，AGC的综合治疗能够明显提高疗效并延长患者的生存时间，但能否实施及如何保证实施的效果是值得我们思考的。我们认为既要重视综合治疗，又不能过分依赖综合治疗而放松手术的根治程度。应充分了解各种治疗措施的适用范围，根据肿瘤细胞生物学规律制定出合理的综合治疗方案。
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