【关键词】 PPARγ 受体激动剂 Aβ 神经损伤
过氧化物酶增殖剂激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPARγ）是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员 ［1］。有文献报道由于PPARγ在脂肪，肾和胚胎发育过程的基本作用， PPARγ敲除的小鼠是胚胎致死性的。在发现PPARγ在巨噬细胞也有表达后，人们提出PPARγ受体激动剂对免疫和炎症反应也有调节作用，能抑制不同炎症介质的释放。PPARγ受体激动剂通过降低β-淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）的沉积以及减少促炎症细胞因子表达，抑制Aβ引起的神经损伤［2，3］。
1 PPARγ概述
1.1 PPARγ的结构
PPARγ有 9 个外显子，构成 4 个功能结构域：①氨基端结构域，MAPK 可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，磷酸化能抑制 PPARγ的活性；②DNA结合结构域。PPARγ 通过此结构域与 DNA 上相应的反应元件结合而调节基因转录；③转录活性调节结构域，许多核内因子与此结构域结合后可影响 PPARγ 的活性；④配基结合结构域，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用［4，5］。
1.2 PPARγ的配体及拮抗剂
PPARγ的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体主要有：必需脂肪酸及其代谢产物。前列腺素衍生物，有 15d -PGJ2、PGD2、PGA 等，其他配基等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮［6］，羧酸类激动剂：①非甾体类抗炎药(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物等。拮抗剂有：GW9663、GW 9662、L-764406、BADGE、T0070907等。
1.3 PPARγ的生物学功能
PPARγ被过氧化物酶增殖物激活而表达。PPARγ与配体结合激活后，常与视黄酸 X 受体(retinoicX receptor， RXR) 或糖皮质激素受体结合形成异二聚体，共同与其上游的靶基因特异性DNA序列结合，即过氧化物酶增殖物反应元件(peroxisome proliferatorresponsive element， PPRE) 结合，使靶基因活化，发挥转录后的调控作用。PPAR / RXR 能被 PPARγ的配体或 RXR的配体单独或协同激活［8］。PPARγ的生物学功能， 包括调控脂肪和糖代谢、脂肪细胞终末分化、能量平衡［9］，控制单核细胞分化成熟，诱导巨噬细胞凋亡，抑制炎症反应；诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤血管生成［10，11］；促进排卵；抗肝纤维化作用；抗动脉粥样硬化、 降血脂和降血压； 改善心功能衰竭和参与心室重构等［12，13］。由于PPARγ激动剂治疗炎症的确切疗效，而AD发病的关键步骤和中心环节又是Aβ引起的炎症反应导致神经元的坏死或凋亡，国外已经开始研究PPARγ受体激动剂用于治疗AD ［14，15］。
2 Aβ以及Aβ引起的神经损伤作用
2.1 Aβ
体内的Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid Preeursor Prtein，APP)经蛋白水解生成的。正常情况下，APP即有两种蛋白分解代谢途径。一条为分α泌酶介导的非淀粉样肽源途径，是一条主要代谢途径，另一条为β、γ分泌酶介导的淀粉样肽源途径［16］。γ分泌酶对APP的作用是决定Aβ40和Aβ42的生成比例。但Ａβ又并不是AD患者所特有的一种蛋白质，而是正常的细胞代谢产物只有浓度增高和形成聚合物后，才具有细胞毒性。
2.2 Aβ引起的细胞凋亡
Nagy等观察AD病人脑组织研究结果认为：AD脑内的表达eyelin蛋白的神经元中并没有完整的DNA复制，他们提出的AD病理的细胞周期假说认为，这些异常表达eyelin 或eyelinB1蛋白的神经元可能有多种归宿，其中之一是通过与Bax相关的凋亡途径导致神经元死亡［17］。有文献报道Aβ能激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)，通过Fas-FasL结合，活化Caspase家族，导致细胞凋亡 。
2.3 Aβ引起炎症反应
Aβ的沉积是造成老年性痴呆的主要原因，是由于Aβ原纤维激活了小胶质细胞引起了炎症的反应和神经毒性因子的释放，激活的小胶质细胞和星行胶质细胞围绕在Aβ 沉积物的周围引起炎症反应，是局部的细胞因子介导的急性期反应，补体的联级反应和更进一步的神经损伤［18］。通过Aβ与小胶质细胞表面的结合，引起细胞因子和化学增活素产物的释放，从而激活了丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。另外，在APP加工过程中的其他蛋白也参与到了炎症反应。
这个炎症反应续发于Aβ的聚集导致神经斑的形成，从而引起了神经损伤和疾病的发展。淀粉样级联反应假说提出，APP的异常代谢形成非纤维状和纤维状Aβ，导致胶质细胞激活，最终出现神经毒性作用。
3 PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤的作用
PPARγ受体激动剂在调节小胶质细胞和单核细胞对β淀粉样蛋白的炎症反应中起到关键的作用。Combs等采用体外实验证明：由β淀粉样蛋白刺激单核细胞或小胶质细胞的条件培养基对纯化的原代皮层神经元有毒性作用［19］。进一步研究表明:非甾体类抗炎药物噻唑烷二酮 TDZ类和 15-d-PGJ2等PPARγ激动药能够抑制β淀粉样蛋白刺激的小胶质细胞和单核细胞分泌神经毒性分子(促炎物质)PPARγ激活亦阻遏单核细胞分化成巨噬细胞；PPARγ激动药抑制β-淀粉样蛋白刺激的促炎物质L-6，TNF-а及环氧合酶-2(COX-2)的表达，而给神经元直接应用 PPARγ激动药未能改善神经元的存活，提示 PPARγ激动药通过作用于单核细胞或小胶质细胞间接保护神经元。随后的研究发现PPARγ激动药曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)及15-d-PGJ2抑制神经元与小胶质细胞共培养的LPS诱导的神经元的死亡［20］。因此，PPARγ激动药可能通过阻断单核细胞或小胶质细胞神经毒性分子的产生保护神经元。Kitamura等采用 Western blot研究发现，在AD患者的大脑中 PPARγ，COX-1，COX-2的水平发生了改变。COX-1蛋白在细胞质和细胞核的表达均增多，COX-2蛋白在细胞核的表达增多；PPARγ 水平在细胞质增高，而在细胞核并不增高。Kitamura等学者进一步证明，非甾体类抗炎药物布洛芬（in-domethacin）、阿斯匹林、15-d-PGJ2及 PGD2等PPARγ激动药能够抑制 LPS和 IFN-γ诱导的培养的胶质细胞中 COX-2蛋白的表达。以上结果提示PPARγ激动药对AD患者脑中的炎症反应具有抑制作用 。Heneka 表明，PPARγ受体激动剂能够产生抗炎，抗淀粉样沉积的作用。所以PPARγ对Ａβ沉积引起的AD有保护作用。
在一些流行病学的研究中，非甾体抗炎药的应用能够降低AD的危险性。但在预实验中表明并不是所有的非甾体抗炎药对AD都有治疗效果。同时是PPARγ受体激动剂的非甾体抗炎药才有这样的治疗效果。目前有两种临床药即吲哚美辛和布洛芬证实了PPARγ受体激活在AD 病人中的有效性。
最近的数据显示，PPARγ能够调节阿尔茨海默病(Alzhei mer's disease， AD) 的淀粉样蛋白的联级反应。Sastre等报道了 PPARγ受体激动剂通过对β -分泌酶的影响从而调节了APP的加工过程。PPARγ受体激动剂通过降低促β分泌酶表达的因子释放，使APP无损伤性分解代谢，从而减少了Aβ的产生。无论是在细胞单独表达 PPARγ或 PPARγ连同 RXR一起表达时APP的蛋白水平分别显著下降了 35%和 50 %，这也暗示在转录后水平上PPARγ的调节影响了 APP的表达，最终降低了Aβ的水平。Camacho等研究表明活化的 PPARγ受体直接抑制了β-分泌酶，进而影响Aβ外形的稳定性，提示一种快速降解机制的激活。也有人一直认为非甾体抗炎药(同时也是PPARγ受体激动剂)可直接通过γ-分泌酶影响淀粉样蛋白的产生。Colin K等认为非甾体抗炎药，噻唑烷二酮类和内源性配体前列腺素作为PPARγ受体激动剂能够抑制Aβ引起促炎症介质的释放。小胶质细胞、单核细胞和星型胶质细胞在细胞毒性刺激下会释放大量的炎症介质。PPARγ受体激活能够阻止小胶质细胞、单核细胞的分化。同时，PPARγ受体激动剂能够抑制白介素-6和肿瘤坏死因子基因的表达。此外，PPARγ激动剂抑制环氧化酶-2的表达。这些数据都表明PPARγ受体激活剂通过调节了小胶质细胞和单核细胞抑制了Aβ引起的炎症反应。
总之，PPARγ是目前AD病研究中的热点之一，众多动物实验证实 PPARγ激动药对Aβ引起神经损伤有保护作用。PPARγ激动药有望成为防治AD的新药。但由于 PPAR作用广泛，应用 PPARγ激动药可能产生一些外周副作用。因此，将来应致力于研究具有脑组织特异性的PPARγ激动药用于AD病的防治。另外，中枢神经系统 PPARγ基因的表达调控以及相关基因间的相互影响远未阐明，PPARγ激活后能调控细胞因子产生，然而，发生在 PPARγ下游的准确调控机制尚不清楚。因此，在PPARs的分子生物学和生理学方面，还有待进一步深入系统的研究。
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