新诊断2型糖尿病患者血浆chemerin的临床研究

　　　　 作者：王兴洲 袁国跃 杨玲 施良 贾珏 陈军建

【摘要】 目的： 比较正常对照组和新诊断的2型糖尿病组之间血浆chemerin水平，分析血浆chemerin水平与代谢综合征组成部分的相关性。方法： 用酶免法检测40例正常人和40例新诊断2型糖尿病患者的血浆chemerin，同时测定受试者的体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血压，检测血糖、血脂、胰岛素等指标。结果： 两组间血浆chemerin水平比较差异无统计学意义。在正常对照组，女性较男性有较高的血浆chemerin水平(P&<0.05)。血浆chemerin与WHR呈正相关(r＝0.277， P&<0.05)。血浆chemerin与收缩压(SBP)呈正相关(r＝0.294， P&<0.01)；在校正BMI，WHR后，血浆chemerin与SBP仍呈正相关(r＝0.247， P&<0.05)。多元逐步回归分析显示，以chemerin为应变量，SBP，WHR进入方程(P&<0.05）。结论： 血浆chemerin水平与肥胖、血压具有相关性，提示这种新的脂肪因子可能在肥胖、2型糖尿病及其相关心血管疾病的病理生理机制中发挥作用。

【关键词】 2型糖尿病； chemerin； 脂肪因子

　　［Abstract］ Objective: To investigate plasma chemerin levels in normal controls and newly diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus， and explore the possible correlations between chemerin and aspects of metabolic syndrome.Methods： Plasma chemerin of 40 normal controls and 40 type 2 diabetic subjects were assessed by ELISA. Meanwhile， body mass index(BMI)， waist hip ratio(WHR)， blood pressure， blood glucose， the serum lipid profile and insulin concentrations were measured. Results： Plasma chemerin levels were not significantly different between the two groups. In normal controls， higher chemerin levels in females compared to males were observed(P&<0.05). Plasma chemerin was positively correlated with WHR(r＝0.277， P&<0.05)， and with systolic blood pressure(SBP)(r＝0.294， P&<0.01). After adjustment for BMI， WHR， chemerin was still correlated with SBP(r＝0.247， P&<0.05). General multivariate regression revealed that SBP and WHR were the significantly independent determinants for chemerin(P&<0.05). Conclusion： Plasma chemerin levels were correlated with obesity and blood pressure， which showed that this novel adipokine may play a role in the pathophysiology of obesity， type 2 diabetes mellitus and related cardiovascular diseases.

　　［Key words］ type 2 diabetes mellitus; chemerin; adipokine

　　2007年，具有分泌作用的膜结合蛋白chemerin被确认为新脂肪因子(adipokine)。Chemerin也称作视黄酸受体反应蛋白2(retinoic acid receptor responder 2， RARRES2)，由他扎罗汀诱导基因2(tazaroteneinduced gene 2， TIG2)编码［1］。新近研究显示，chemerin在白色脂肪组织高表达，chemerin是调节脂肪细胞分化和代谢的一个新脂肪因子，也是与肥胖和代谢综合征相关的一个新脂肪因子。本研究主要比较正常对照组和新诊断的2型糖尿病组之间血浆chemerin水平，分析血浆chemerin水平与代谢综合征组成部分的相关性。

1 对象和方法

　　1.1 对 象

　　研究对象来自江苏大学附属医院门诊。根据1999年WHO诊断标准，选择新诊断的2型糖尿病患者40例(男22 例，女18例)，年龄32～71岁。所有患者均为门诊初诊，并且未接受过任何治疗，包括饮食、运动及药物治疗，并除外糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者，肝、肾功能损害者，服用避孕药的女性育龄患者以及感染、创伤者等。另选择正常健康者40例(男20例，女20例)作为对照组，年龄26～74岁。

　　1.2 方 法

　　受试者行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，试验前戒烟酒1周，并于试验前3天保持相对稳定的饮食摄入，碳水化合物摄入量维持在250 g/d以上。试验前由同一人测量受试者的身高、体质量、腰围（WC）、臀围和卧位血压，并计算体质量指数［BMI＝体质量/身高2（kg/m2）］和腰臀比(WHR＝腰围/臀围)。

　　一般生化指标包括空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（PPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）采用自动生化分析仪测定。空腹胰岛素（FINS）、餐后2小时胰岛素（PSI）采用放免法测定。血浆chemerin采用酶免法测定（试剂盒购于美国ADL公司）。依据稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数［HOMAIR＝FBG(mmol/L)×FINS（μU/ml) /22.5］。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS11.5统计软件分析。计量数据用均数±标准差表示；对于非正态分布的chemerin和HOMAIR用中位数(四分位间距)表示，并且经过自然对数转换符合正态分布后再参与统计运算。组间均数比较前，经Levene检验总体方差，如方差齐性选用成组t检验，方差不齐选用近似t检验。Chemerin与其他变量间的关系采用简单直线相关分析、偏相关分析和多元逐步回归分析。比较构成比差异采用χ2检验。P&<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 一般临床资料的比较

　　如表1所示，两组性别构成比、年龄差异无统计学意义；2型糖尿病组BMI，WC，WHR均大于正常对照组(P&<0.01，P&<0.05，P&<0.01)；2型糖尿病组收缩压（SBP）高于正常对照组(P&<0.01)，两组间舒张压（DBP）比较差异无统计学意义。表1 两组一般资料的比较
　　2.2 临床生化资料的比较

　　如表2所示，2型糖尿病组FPG，PPG，FINS，PSI，TG高于正常对照组(P&<0.01)；两组间TC，HDLC比较差异无统计学意义。表2 两组生化资料的比较

　　2.3 组间HOMAIR，血浆chemerin的比较

　　先将两组HOMAIR、血浆chemerin经自然对数转换以符合正态分布。如表3所示，2型糖尿病组HOMAIR高于正常对照组(P&<0.01)；两组间血浆chemerin水平差异无统计学意义。在正常对照组，女性较男性有较高的血浆chemerin水平(P&<0.05)；而在2型糖尿病组，性别之间血浆chemerin水平的差异无统计学意义。表3 两组HOMAIR和血浆chemerin的比较

　　2.4 血浆chemerin和临床资料间的相关性

　　先将血浆chemerin经自然对数转换以符合正态分布。在所有观察对象中作简单直线相关分析，血浆chemerin与WHR呈正相关(r＝0.277， P&<0.05)。血浆chemerin与SBP呈正相关(r＝0.294， P&<0.01)；偏相关分析在校正BMI，WHR后，血浆chemerin与SBP仍呈正相关(r＝0.247， P&<0.05)。进一步以chemerin为应变量，BMI，WHR，SBP，DBP，FPG，PPG，FINS，PSI，TG，TC，HDLC及HOMAIR等为自变量作多元逐步回归分析，有SBP，WHR进入方程(P&<0.05）。

3 讨 论

　　2003年，Wittamer等［2］在卵巢癌患者腹腔积液中分离、鉴定出G蛋白偶联受体ChemR23［3］的配体，发现该配体是一种趋化蛋白，遂将其命名为chemerin，并同时将ChemR23称作chemerin受体（chemerin receptor， chemerinR)。在炎症早期，chemerin能够趋化携有chemerinR的未成熟树突状细胞和巨噬细胞，起着联系天然性免疫与适应性免疫的作用［4， 5］。Chemerin基因在肝脏、肺脏、垂体、卵巢、肾脏等均有表达。Goralski等［6］、Bozaoglu等［7］报道，chemerin以及chemerinR基因在白色脂肪组织高表达，其中脂肪细胞较间质血管（stromalvascular， SV) 细胞高表达。在分化20天的人脂肪细胞，chemerin基因表达较前体脂肪细胞增加［8］。

　　本研究发现血浆chemerin与WHR正相关，以chemerin为应变量作多元逐步回归分析，WHR进入方程。国外有报道在正常糖耐量人群中，BMI&>30 kg/m2的血浆chemerin水平显著高于BMI&<25 kg/m2的血浆chemerin水平［7］。BMI反映全身体脂和肥胖程度，WHR反映局部体脂和脂肪分布，WHR较BMI更能代表中心性肥胖。目前认为肥胖是一种慢性低水平炎症状态，尤其是中心性肥胖能够促进炎症反应的发生。Chemerin具有趋化和激活免疫细胞特别是巨噬细胞的特点，推测chemerin参与中心性肥胖患者内脏脂肪组织炎症。Chemerin与炎症的联系性可以从一个方面解释其与肥胖指标所具有的相关性。在正常的脂肪形成中，chemerinchemerinR间信号在脂肪细胞分化早期尤为重要，在脂肪细胞分化过程中，chemerin基因表达显著增加，同时活性chemerin分泌增多［6， 8］。Chemerin的表达水平可能反映出脂肪细胞分化的阶段和状态，也可能反映出脂肪细胞的大小或总体脂含量。Chemerin与脂肪细胞分化的联系可以从另一方面解释chemerin与肥胖指标所具有的相关性。

　　本研究观察到血浆chemerin与SBP正相关，以chemerin为应变量的多元逐步回归分析中，SBP也进入方程。国外报道在正常糖耐量人群，调整年龄、性别、BMI、TG后，chemerin仅与SBP及DBP相关［7］。这提示chemerin可能是血压的一个新的调节因子。研究也发现，chemerin前体在结构上与抗微生物肽cathelicidin家族前体、半胱氨酸蛋白酶内源性抑制剂cystatin家族和激肽原具有同源性，而且chemerin在肾脏也高表达。激肽原的酶切产物是具有血管活性的缓激肽，肾脏也是血压调节的一个主要场所，chemerin在血压调节中的作用很值得进一步探讨。作为脂肪因子的chemerin与血压具有相关性，为解释代谢综合征组成部分中肥胖与高血压的簇集存在提供了新线索。

　　本研究发现，正常对照组和新诊断2型糖尿病组间血浆chemerin水平的差异无统计学意义，与国外临床报道类似［7］。这可能与样本数较少有关，或者血浆chemerin与血糖的关系并不大，因为有研究显示，在正常糖耐量人群，调整年龄、性别、BMI后，血浆chemerin水平与胰岛素敏感性及血糖稳态无相关性［7］。Chemerin是否在血糖调节中发挥作用有待于进一步探讨。但是在肥沙鼠（P.obesus）中，糖耐量受损、2型糖尿病鼠空腹状态下脂肪组织chemerin的表达量分别高于正常糖耐量鼠［7］；高脂饮食饲养小鼠的chemerin表达水平较正常饮食饲养小鼠的增加［8］；db／db小鼠（缺乏瘦素受体，具有肥胖及糖尿病特征）附睾脂肪组织chemerin的表达显著降低［9］。目前有关chemerin在肥胖、2型糖尿病中的研究资料较少，尚难明确chemerin是这些疾病的致病因素还是保护因素。新近发现，chemerin能显著增强3T3L1细胞胰岛素刺激所引起的葡萄糖摄入，增强胰岛素受体底物1（IRS1）酪氨酸的磷酸化水平［9］；chemerin经半胱氨酸蛋白酶酶解而产生的chemerin同源肽具有很强的抗炎活性［10］。所以目前有关chemerin在肥胖、2型糖尿病中的利弊作用存在不一致。Chemerin对于正常的脂肪形成不可或缺，具有胰岛素增敏作用，其同源肽可能减轻脂肪组织炎症，但chemerin又确有其致炎的一面，推测chemerin的表达在不同种属、在正常状态与疾病状态、在疾病的不同严重程度时的调节不同。已有研究表明，chemerin的表达在不同组织的调节存在差别［9］。另外本研究的正常对照组中，女性较男性有较高的血浆chemerin水平，推测性激素对chemerin可能具有调节作用。

　　总之，血浆chemerin水平与肥胖、血压具有相关性，提示这种新的脂肪因子可能在肥胖、2型糖尿病及其相关心血管疾病的病理生理机制中发挥作用，对于chemerin的深入研究，有望为阐释和治疗这些疾病提供新途径。

参考文献

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［9］ Takahashi M， Takahashi Y， Takahashi K， et al. Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulinstimulated glucose uptake in 3T3L1 adipocytes［J］. FEBS Lett， 2008， 582(5): 573-578.

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