关于二甲双胍和非诺贝特对单纯性肥胖症患者外周胰岛素抵抗和β细胞功能的影响

　　　　　　　　 作者：李晓苗　李源　李锋　谢永宏

【摘要】 目的: 观察二甲双胍和非诺贝特对单纯性肥胖症患者外周胰岛素抵抗与β细胞功能的治疗效果的影响. 方法: 将40例单纯性肥胖症伴高血压、高三酰甘油血症、高胰岛素血症而糖耐量正常的患者分成二甲双胍和非诺贝特治疗组及二甲双胍治疗组，治疗24 wk后观察治疗前后两组患者血压、血脂、体质量指数(BMI)及胰岛素水平的变化. 结果: 二甲双胍和非诺贝特对伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者具有明显的降压、降脂作用，患者的BMI、 空腹胰岛素水平明显下降，餐后胰岛素改变明显（P&<0.05）；而二甲双胍治疗组虽然血压、三酰甘油和BMI也有明显下降（P&<0.05），但空腹胰岛素和餐后胰岛素的改变不及二甲双胍和非诺贝特治疗组明显（P&<0.05）. 结论: 二甲双胍和非诺贝特可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症单纯性肥胖症患者的胰岛素敏感性，恢复β细胞功能；二甲双胍和非诺贝特联合对单纯性肥胖症患者有明显的治疗作用.
【关键词】 肥胖症；二甲双胍；非诺贝特；β细胞功能
　　【Abstract】 AIM: To observe the therapeutic efficacy of metformin and fenofibrate for peripheral insulin resistance and βcell function in patients with simple obesity. METHODS: Forty cases of simple obesity with hypertension， hypertriglyceridemia， hyperinsulinemia but normal sugar tolerance were pided into the metformin and fenofibrate treatment group and the metformin treatment group. The subjects were observed for their blood pressure， blood fat， body mass index (BMI) and insulin level before and after treatment for 24 weeks. RESULTS: Metformin and fenofibrate could decrease blood pressure， blood fat， BMI and fasting insulin level obviously， and postmeal insulin changes were obvious （P&<0.05）. In metformin treatment group， blood pressure and triglyceride， BMI were also decreased significantly （P&<0.05）， but fasting and postmeal insulin levels did not change so notably like those in metformin and fenofibrate treatment group （P&<0.05）. CONCLUSION: Metformin and fenofibrate can increase insulin sensitivity and recover β cell function in patients with simple obesity accompanied by insulin resistance， hypertension and hypertriglyceridemia， so the combination has an obvious therapeutic action in patients with simple obesity.
　　【Keywords】 obesity; metformin；fenofibrate；βcell function
　　0引言
　　随着肥胖的发病率呈逐年上升的趋势，以胰岛素抵抗为特征的代谢综合征的发病率也显著升高，其中，肥胖、高血压以及脂质代谢紊乱等是导致患者心脑血管疾病发病率和死亡率增高的重要因素. 研究［1］表明人类肥胖与胰岛素抵抗、糖代谢异常密切相关，空腹血糖异常(IFG)及糖耐量减退(IGT)患者均存在β细胞功能异常，而血糖“正常”的单纯性肥胖症患者也存在外周胰岛素抵抗与β细胞功能异常，且二者同时存在；三酰甘油在脂蛋白脂酶（LPL）和组织脂肪酶作用下分解为游离脂肪酸（FFA）过多也可导致外周胰岛素抵抗与β细胞功能的异常. 我们用二甲双胍和非诺贝特对伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症的单纯性肥胖症患者的胰岛素β细胞功能予以观察，旨在探讨其对单纯性肥胖症患者的治疗作用及机制.
　　1对象和方法
　　1.1对象
　　依据2003年卫生部“中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）”中成年人肥胖诊断新标准，选择200406/200606来门诊就诊的单纯性肥胖症患者42(男18，女14)例，年龄21～38（24±4.0)岁. 入选标准为体质量指数（BMI）&>28 kg/m2，腰臀比(wHR)&>0．9；随机分为治疗组(二甲双胍和非诺贝特）23例，BMI(31.5±1.2) kg/m2，年龄21～37(25.0±3.0)岁；对照组(二甲双胍）l9例， BMI (31.3±1.1) kg/m2，年龄22～38(25.0±3.0)岁. 所有受试者血、尿常规及肝、肾功能均正常，均排除急、慢性感染性疾病、免疫性及肿瘤等疾病，近半年未服用任何可能影响胰岛素敏感性的药物如糖皮质激素、利尿剂及β受体阻滞剂等. 两组均经B超及实验室检查排除继发性肥胖. 两组均以控制饮食、加强运动为基础. 治疗组加用二甲双胍500 mg，3次/d，非诺贝特100 mg， 3次/d；对照组加用二甲双胍500 mg，3次/d，观察时间均为24 wk.
　　1.2方法
　　①血糖测定：禁食8 h以上，进行75 g葡萄糖口服糖耐量测定，以全自动生化分析仪测定血浆葡萄糖浓度；②血浆胰岛素、C肽测定：均采用放免法；③胰岛素抵抗指数（HOMAIR）：采用公式FPG×FINS／22.5，并取其自然对数值(FPG为空腹血糖，FINS为空腹胰岛素)；④体质量指数及体脂含量测定：采用TANITA体脂仪（TBF300型），由专人测定；⑤测定血浆中FFA谱：采用高效液相色谱法；⑥观察治疗前后患者的血压、血脂、BMI和β细胞功能等的变化.
　　统计学处理： 所有资料用x±s表示， 用SPSS 10．0软件分析，组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用独立组t检验.
　　2结果
　　2.1与肥胖相关的代谢指标变化治疗组在治疗后的BMI、 腰围、体脂含量及舒张压均较治疗前有明显降低(均P&<0．05，表l)；对照组于治疗后BMI、 腰围、体脂含量及舒张压也较治疗前有明显降低(均P&<0．05)；两组血浆中FFA在治疗前后及两组间比较均有显著性差异（P&<0．05），治疗组的三酰甘油水平在治疗后较治疗前有显著性差异（P&<0．05）， 但对照组的三酰甘油水平在治疗前后无显著性差异（P&>0．05）.表1两组与肥胖相关的代谢指标变化(略)
　　2.2胰岛素抵抗与β细胞功能指标变化治疗组在治疗后的胰岛素、C肽、胰岛素敏感指数均较治疗前有显著降低(均P&<0．05，表2)；对照组于治疗后的胰岛素、C肽、胰岛素敏感指数也较治疗前均有显著降低(均P&<0．05)；但治疗组比对照组的差异更有显著性（P&<0．05）.表2两组胰岛素抵抗与β细胞功能的指标变化(略)
　　3讨论
　　单纯性肥胖症患者的外周胰岛素抵抗与β细胞分泌功能异常经常同时存在并可相互作用，早期可表现为糖耐量正常或轻度餐后血糖增高，此阶段如能改善生活方式，有效控制体质量或药物干预就有可能防止发展为糖耐量异常和糖尿病. 当体质量减轻时，不仅组织对胰岛素的敏感性提高，而且能改善高胰岛素血症. 由于腹腔内脂肪量的增加，外周组织对胰岛素敏感性下降，胰岛素抑制脂肪分解作用减弱，大量FFA从脂肪组织中逸出进入血液循环，血FFA增高可使肝糖产生及输出增多，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症；此外，血FFA升高能抑制胰岛素IRS1／PI3K信号转导通路，致外周组织葡萄糖转运障碍，产生胰岛素抵抗［1］. 因此，肥胖症患者长期的血FFA水平增高又可以进一步加重胰岛素抵抗的程度. 二甲双胍对超重糖尿病患者可降低血糖而不引起低血糖，亦不增加体质量；还可降低血管并发症的发生，预防和减轻胰岛素抵抗，减轻高胰岛素血症，降低FFA；降低血清三酰甘油、极低密度脂蛋白、胆固醇和载脂蛋白B；具有抗血小板聚集、恢复血小板功能、降低纤溶蛋白酶原激活抑制物1的活性及血浆纤维蛋白原的作用；显著降低心肌梗死、中风等大血管并发症的发生，对于以肥胖、高血压、高三酰甘油血症、高胰岛素血症为标志的代谢综合征有良好的治疗和预防作用，因此，被推荐为肥胖型糖尿病患者的一线降糖药物［2-3］. 国外已将二甲双胍联合控制饮食作为一种新的减肥方法［4］.

非诺贝特能够增强LPL的活性，并通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，在转录水平诱导LPL活性，促进富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中三酰甘油成分的水解，并减少肝中极低密度脂蛋白的合成和分泌，由于极低密度脂蛋白生成减少，且富含三酰甘油的脂蛋白分解代谢加速，有效的降低三酰甘油水平. 另外还能有效预防糖尿病大血管和微血管并发症. 我们的研究发现，在单纯性肥胖症患者中应用二甲双胍和非诺贝特比单用二甲双胍治疗后不但有协同降糖作用，有效控制体质量，达到减轻肥胖的目的，而且对β细胞功能也有明显的改善作用和降低胰岛素水平的作用，改善胰岛素的敏感指数，其机制可能是通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体和减少餐后胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性和糖的利用来实现的. 对患者的舒张压也有明显的降低作用，可能与改善胰岛素的敏感性和降低FFA，抑制脂质的合成及动脉内膜平滑肌细胞增殖，对血管内皮细胞的抗炎作用，改善动脉粥样硬化的发生发展等作用有关. 治疗组与对照组对比，空腹及服糖后胰岛素、C肽和胰岛素抵抗指数也明显降低，表明胰岛素抵抗得到改善，提示二甲双胍和非诺贝特联合应用可阻止胰岛素抵抗的发展. 另外，二甲双胍和非诺贝特对伴胰岛素抵抗的高血压、高血脂患者也有明显的降压、降脂作用，提示可用于伴胰岛素抵抗的高血压、高血脂的辅助治疗，尤其是对降压、降脂药效果不佳者可联用二甲双胍会取得较好疗效. 单纯性肥胖症病患者由于胰岛素抵抗时糖酵解生成ATP供能途径受阻，机体主要的能量供应来自体内的脂肪和蛋白质分解，在血脂正常时FFA水平已经升高，表明在反应机体脂代谢情况方面，FFA的变化比三酰甘油和胆固醇脂的变化更敏感. 血中FFA水平增高可引起脂毒性，脂毒性是引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌下降的重要原因，其危害主要是引起糖尿病［5-6］. 临床观察结果表明，单纯性肥胖症患者的三酰甘油和FFA水平经二甲双胍或加非诺贝特治疗后明显降低，从而有效减轻了对β细胞的脂毒性作用.
　　总之，二甲双胍和非诺贝特联合应用对以胰岛素抵抗为基础、糖耐量正常的高血压和高血脂的单纯性肥胖症患者能显著改善胰岛素抵抗，降低血压、血脂，逆转代谢综合征的作用.

参考文献

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　　［3］杨文英，林丽香，齐今吾，等．阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病的预防效果多中心3年前瞻性观察［J］．中华内分泌代谢杂志，2001，17：131-134.

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　　［5］杨文英．从脂毒性到糖尿病再到血脂异常［J］．国外医学：内分泌学分册，2004，27(4)：287-288.

　　［6］Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM［J］. Diabetes，2003，46:3-10.