作者：李俊峡 鹰津良树 宫本忠司 永井康三 加藤贵雄
【关键词】 脂蛋白(a)；再狭窄；冠脉内支架；血管内超声波法
【Abstract】 AIM: To investigate the relationship between serum Lipoprotein(a) ［Lp(a)］ level and restenosis after elective coronary stenting by coronary artery angiography (CAG) and intravascular ultrasound (IVUS). METHODS: The study consisted of 128 patients (LAD 59， LCX 34， RCA 35) with successful coronary stent placement. Followup CAG and IVUS were performed at the 6th month after stent placement. Diameter stenosis ≥50% on CAG was regarded as instent restenosis. Neointimal areas (IA) ， stent volume (SV) and neointimal volume (IV) were measured by IUVS during followup. According to the serum Lp(a) level， lesions were pided into 2 groups: high Lp(a) group (serum Lp(a) ≥230 mg/L) and low Lp(a) group (serum Lp(a)&<230 mg/L). RESULTS: Total restenosis rate was 28.1%. The age， sex and risk factors of coronary heart disease (hypertension， diabetes， smoking) had no significant differences between restenotic and nonrestenotic group （P&>0.05）. The restenotic group had higher Lp(a) level ［(316±128) mg/L］ than nonrestenotic group ［(196±100) mg/L］ and control group ［(59±32) mg/L］ (P＜0.01，respectively). Angiographic restenosis occurred in 24 of 63 lesions (38.1%) in the high Lp(a) group and in 12 of 65 lesions (18.5 %) in the low Lp(a) group; there was difference between the 2 groups statistically (P&<0.05). Plasma Lp(a) content was positively correlated with IA， IV (r=0.58 and 0.62，P＜0.05，respectively). CONCLUSION: Elevated Lp(a) level is correlated well with the severity of the intimal hyperplasia. Serum Lp(a) level affects restenosis after elective stent placement by promoting intimal hyperplasia.
【Keywords】 lipoprotein(a) ［Lp(a)］; restenosis; coronary stent; intravascular ultrasound
【摘要】 目的： 应用冠状动脉造影（CAG）及血管内超声（IVUS）研究支架术后再狭窄与血Lp(a)的关系.方法： 成功冠脉内支架术6~18 mo后进行复查的128名冠心病心绞痛患者（其中前降支59处病变、回旋支34处病变、右冠状动脉35处病变）为对象，进行CAG及IVUS检查，以CAG直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄. 测定血Lp(a)浓度，按照患者血Lp(a)的水平，把患者分为高Lp(a)组［Lp(a)浓度≥230 mg/L］和低Lp(a)组［Lp(a)浓度&<230 mg/L］，通过IVUS观察两组冠脉支架术后随访时新生内膜面积、新生内膜体积，探讨Lp(a)与再狭窄的关系. 结果：128处病变CAG示再狭窄36处，再狭窄率28.1％，再狭窄及无再狭窄组患者间年龄、性别、冠脉疾病危险因素等无明显的差异；再狭窄组Lp(a) 浓度为(316±128) mg/L，明显高于无再狭窄组的(196±100) mg/L及正常对照组(59±32) mg/L，组间比较差异均有显著性意义(P&<0.01). 高Lp(a)组再狭窄率为38.1％，低Lp(a)组再狭窄率为18.5％，两组间有显著的差异(P&<0.05). 相关分析表明Lp(a)与新生斑块面积及体积呈正相关(r分别为0.58及0.62，P&<0.05). 结论： Lp(a)与内膜增生有关，Lp(a)通过促进新生内膜增生而影响支架术后再狭窄，高Lp(a)血症的患者应进行积极的干预治疗.
【关键词】 脂蛋白(a)；再狭窄；冠脉内支架；血管内超声波法
0引言
许多研究表明，Lipoprotein(a)［Lp(a)］做为冠状动脉硬化的独立危险因子与冠脉疾患有明确的关系，经皮冠状动脉成形术后的再狭窄与Lp(a)有关，但其与支架术后再狭窄的关系还未确定［1］，另外Lp(a)与纤维蛋白原的结构相似，可以导致血栓形成［2］，因而推测其可促进再狭窄的发生. 血管内超声波法（intravascular ultrasound，IVUS）是最近几年来发展起来的一种新的介入技术，不仅能够反映血管内腔的变化，同时也能反映含斑块在内的血管横断面结构以及斑块的性状等［3］，因此IVUS也可以称为实时的关于血管结构的低倍镜病理图像，在冠心病的诊断及再狭窄的发生机制中可以发挥重要的作用［4-6］. 我们以择期支架留置术患者为对象，通过IVUS探讨血Lp(a)与支架术后内膜增生及再狭窄的关系.
1对象和方法
1.1对象200201/200212择期冠脉支架留置术后的冠心病心绞痛患者128(男83，女45)例，年龄45～81(61.0±9.8)岁，并除外急性心肌梗死等. 128处病变中前降支59处病变、回旋支34处病变、右冠状动脉35处病变. 所有患者于支架术后即刻行IVUS，并评价支架置入情况．于支架术后6～18 mo后进行CAG检查及IVUS检查. 支架使用PalmazSchatz（Cordis Corporation），Multilink（Gaidant Corporation），NIR各种支架（Scimed Corporation）等，支架规格按与病变参考段血管直径1.0～1.1∶1比例确定. 血管内超声仪为Boston Scientific公司生产的CLEARVIEW型超声仪. 手术前后常规应用阿斯匹林100 mg，1次/d；抵克立得250 mg，2次/d，2 wk后，1次/d.
1.2方法通过计算机辅助的心血管造影分析系统对造影资料进行分析，计算出支架留置前后的参考段血管径（reference diameter，RD）、最小血管径（minimal luminal diameter，MLD）、再狭窄率（diameter stenosis，DS），DS=［(RD-MLD)/RD］. 以CAG直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄.
血管内超声仪采用3F 30 MHz单轨机械探头，所有超声图像通过一自动回辙系统获得，回辙速度为1 mm/s，所有数据记录在录像带上，然后通过计算机软件进行分析，对血管和支架内径进行连续测定，对冠脉病变进行定量诊断，包括参考段血管面积（reference area，RA）、最小支架截面积(minimal stent crosssectional areas，SA)、最小血管内膜腔截面积（minimal luminal crosssectional areas，MLA）、新生内膜面积(neointimal areas，IA)，IA=SA-MLA；并通过软件将图像逐帧回放观察，对支架及血管腔面积进行连续测量后自动生成支架体积（stent volume：SV）及血管腔体积（luminal volume，LV），然后计算出新生内膜体积(intimal hyperplasia volume，IV)，IV=SV-LV.
空腹抽血5 mL，用EDTA抗凝，免疫比浊法测定Lp(a)浓度；常规方法测定血总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）.
统计学处理：所测数据采用SPSS 10.0软件进行统计学分析，计量数据以x±s表示，组间均数比较用t检验. 计数资料组间比较采用χ2检验，变量间关系探讨采用相关分析，P&<0.05认为有统计学意义.
2结果
2.1CAG再狭窄情况128名患者于支架置入术后6～18 mo复查CAG及IVUS，CAG示再狭窄36例，再狭窄率28.1％，再狭窄组及无再狭窄组患者的病史情况（年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟等）无统计学差异（P&>0.05）.两组血管病变情况(表1)及支架的最大球囊扩张压、支架直径、长度等也无统计学差异（P&>0.05）. 再狭窄组Lp(a)浓度为(316±128) mg/L，明显高于无再狭窄组的(196±100) mg/L及正常对照组(59±32) mg/L，组间比较差异均有统计学意义(P&<0.01).
表1两组患者冠状动脉造影血管病变情况比较（略）
LAD：冠状动脉前降支；LCX：冠状动脉回旋支；RCA：右冠状动脉.
2.2Lp(a)与再狭窄及斑块面积的关系冠心病组Lp(a)浓度为(229±109) mg/L，若以大于230 mg/L为Lp(a)增高组，低于230 mg/L为Lp(a)降低组，则Lp(a)增高组患者再狭窄率为38.1%，高于Lp(a)降低组的18.5%，两组比较差异有统计学意义(P&<0.01)，两组患者的病史情况（年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟等）无统计学差异（P&>0.05）. 胆固醇在Lp(a)增高组有增高的趋势，但无统计学差异（P&>0.05）；两组血管支架置入前后病变情况无明显变化(表2)，Lp(a)增高组支架置入前血管径明显小于Lp(a)降低组（P＜0.05）. 但支架置入后最小血管径无统计学差异（P&>0.05）. 随访时Lp(a)增高组最小血管径明显缩小，而新生内膜面积及体积明显增大(表3)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01). 相关分析表明随着Lp(a)浓度的增高，新生内膜面积及体积增大，呈明显的正相关关系(r分别为0.58及0.62， P&<0.05).
表2支架置入前后冠状动脉造影病变情况比较（略）
aP&<0.05 vs Lp(a)降低.
aP＜0.05，bP＜0.01 vs Lp(a)降低.
3讨论
Lp(a)是一种富含胆固醇的血浆脂蛋白，是Berg于1963年发现的一种特殊脂蛋白，Danesh等［7］的研究证实了Lp(a)具有致动脉粥样硬化和促进血栓形成的作用，冠心病患者Lp(a)水平较对正常对照组明显增高. Lp(a)水平与冠脉分支病损的数目、严重程度、病变长度范围和冠脉狭窄进展间呈显著正相关［8］. Lp(a)是冠状动脉疾病的独立的危险因子，但其与冠状动脉介入术后再狭窄的关系的研究，目前意见还未统一. Desmarais等［9］研究了240例冠脉球囊扩张后再狭窄与Lp(a)的关系，示再狭窄组Lp(a)呈有意义的高值，并且Lp(a)越高则再狭窄率越高. 但Ribichini等［10］观察了325例支架留置后的患者，结果证明Lp(a)与再狭窄无明确的关系. 本研究我们探讨了支架留置术后再狭窄与Lp(a)的关系，结果表明其与再狭窄有一定的关系，Lp(a)增高则再狭窄发生率增高.
多项研究示支架术后再狭窄的发生机制与支架内新生内膜增生、血管重构、慢性支架弹性回缩等有关，而IVUS研究发现支架内再狭窄则完全是新生内膜增生的结果［11-12］．本研究结果显示Lp(a)与斑块面积及体积有一定的相关性，Lp(a)越高则斑块面积及体积越大，从而再狭窄的发生率越高.
血浆Lp(a)水平升高导致再狭窄的发病机制十分复杂，可能与下列机制有关:冠脉内血栓形成；Lp(a)所含的载脂蛋白A与纤溶酶原在基因组成及氨基酸排列顺序上十分相似，有交叉免疫原性，使纤溶酶原的活性受到抑制；Lp(a)刺激人血管内皮细胞及肝脏细胞分泌纤溶酶原抑制剂，凝血机制相对亢进，促进血栓形成和动脉硬化的发展［2］. 另外，吞噬了Lp(a)后的巨噬细胞变为泡沫细胞后与血管内膜基质反应引发及加重了动脉粥样硬化及内膜增生. 同时，离体研究证明Lp(a)可通过降低TGFβ的活性而引起血管内膜的增殖，因此考虑Lp(a)增高则因引发血栓、促进动脉粥样斑块进展及使内膜增生而引起再狭窄的发生. 但Lp(a)在人体内的机制还有诸多不明之处，因Lp(a)与再狭窄有关，研究具有较好疗效的降Lp(a)药物推测可能对防治支架术后再狭窄有一定的价值.
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