本文是一篇药学论文，本文对头孢噻呋晶体注射液进行了初步的稳定性考察。影响因素试验结果表明：高温、高湿条件下产品的释放度、高分子杂质、最大单杂、总杂和含量均无明显变化，光照条件下产品的颜色从灰白色混悬液变为浅黄色混悬液体，提示产品应避光保存，棕色瓶包装的产品经光照实验后，结果各指标均无显著变化；
第1章 绪论
1.1 抗生素类药物简介
1928年，英国医生弗莱明发现了盘尼西林（青霉素），对治疗细菌感染引起的疾病具有重要意义，科学家们开启了寻找新型抗生素之路，进而解决面临的各种感染以及抗生素耐药性的上升问题[1,2]。然而新型抗生素的研发十分困难，过去几十年里，研发上市的新型抗生素只有两类，我国需要提高科学技术、加强创新意识，同时也要拥有素质力和坚决力，这样才能步入科学发展的路线，实现绿色和可持续发展[3~5]。
目前国际形势主要针对耐药性的问题开发新型抗生素，对于企业来说，开发新型抗生素难度非常大，资金投入非常高。因此，企业新型抗生素的研发方向可以从以下方面入手：仿制食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）及欧洲药品管理局（European Marking Association，EMA）新批准的抗生素药物；治疗领域方面首选世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的重点病原体清单；剂型首选口服制剂及注射剂等生物利用度好的剂型以及复方制剂。为了解决当前药物出现的交叉耐药性问题，需要开发出新作用机制的抗菌新药[6~8]，只有科学、正确地使用抗生素，疾病的风险才会被降至最低，因此在新技术的挖掘和引导下，抗生素的未来是光明的[9,10]。
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1.2 头孢噻呋晶体简介
头孢噻呋晶体（Ceftiofur）为半合成的第三代头孢菌素，对G阳性（G+）和G阴性（G-）均有作用，具有抗菌谱广的优点。药物在使用后可快速吸收分布至体内，在血液和组织中浓度较高，可长效使用，不易产生耐药性[11-14]。该化学名：（6R,7R）-7-[[（2-氨基-4-噻唑基（甲氧亚氨基）乙酰基）]氨基]-3-[[（2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；分子式：Cl9H17N5O7S3；分子量：523.57；化学结构式如图1-1所示。
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头孢噻呋晶体注射液由硕腾公司研发，于1988年在美国上市，商品名为易速达（EXCEDE）。该药可用于治疗猪、牛、马等所患的细菌性疾病[15-18]，中国农业部于2018年4月批准头孢噻呋晶体注射液的进口注册。
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第2章 头孢噻呋晶体注射液释放度研究
2.1 试剂及仪器
所用试剂及仪器见表2-1~表2-2。
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原研参比制剂是由硕腾公司卡拉玛祖生产厂研制的头孢噻呋晶体注射液，该课题主要为了比较三批自制样品与原研的释放度，从而建立释放度的验证方法。
头孢噻呋晶体注射液的释放度试验由于缺乏可参考的文献，因此需要对样品和原研的释放曲线进行比较研究，对四种释放介质、表面活性剂用量和转速等因素进行考察。由于头孢噻呋晶体注射液为混悬注射液且为大规格制剂，因此头孢噻呋晶体注射液的释放度试验选用桨法，温度为37±0.5℃，根据以上试验制定释放度标准。
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2.2 释放度的测定
对照品储备溶液：称取盐酸头孢噻呋25.11 mg、25.06 mg、25.15 mg、24.98 mg，分别放入四个500 mL量瓶中，加入甲醇25 mL使溶解，用四种释放介质定容至刻度。
对照品溶液配制：量取各释放介质的对照储备溶液5 mL，置于50 mL量瓶中，分别用自身的释放介质定容至刻度。
供试品溶液：分别量取摇匀后的头孢噻呋晶体注射液5 mL和不同含量（0.001%、0.002%、0.005%、0.01%）的中链甘油三酯，置于10 mL 量瓶中，摇匀，作为供试品。移取供试品50 µL，于搅拌状态下注入溶出杯液体表面。
通过对头孢噻呋晶体注射液释放度的转速、表面活性剂的含量以及释放介质的考察，确定了头孢噻呋晶体注射液的最佳转速、表面活性剂含量以及释放介质。本课题的制剂为混悬注射液，为了减少贴壁和分散不均匀现象，加入表面活性剂中链甘油三酯。最终确定的释放方法为桨法，介质为500 mL，温度为37±0.5℃，转速为50 r/min，释放介质为含有0.005%表面活性剂的磷酸盐缓冲液。
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第3章 头孢噻呋晶体注射液有关物质研究 ................................ 15
3.1 试剂及仪器 .................................... 15
3.2 有关物质 ............................... 16
第4章 头孢噻呋晶体注射液高分子杂质研究 ............................ 61
4.1 试剂及仪器 ....................................... 61
4.2 高分子杂质方法学验证 ....................... 62
第5章 头孢噻呋晶体注射液质量标准 ...................... 73
5.1 试剂及仪器 ............................... 73
5.2 性状 ................................. 74
第6章 部分稳定性试验
6.1 影响因素试验
考察10天内头孢噻呋晶体注射液样品在高温、光照、高湿环境下各项指标的变化，并和原研注射液进行影响因素试验对比，条件见表6-1。
药学论文参考
通过与硕腾原研产品进行对比研究，表明头孢噻呋晶体注射液样品分别在10天高温（60℃）、高湿（25℃相对湿度90%±5%）条件下，各项指标的变化情况不明显；10天光照（4500 Lx±500）条件下，性状变为浅黄色的混悬液，说明样品需避光保存，其余各项指标变化不明显，表明影响因素试验结果稳定性良好，与原研结果相当。在加速、长期、开瓶28天试验下，三批样品考察结果均在质量标准规定的范围内，原研变化相当，且28天后无菌检测合格。综上所述，拟上市的头孢噻呋晶 体注射液质量稳定，可用于治疗家畜所患的细菌性疾病。
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结论
头孢噻呋晶体注射液是一种混悬注射剂，可用于治疗家畜所患的病菌感染性疾病。该注射液是一种混悬的缓释注射液，性质稳定，具有长效、延长半衰期并且生物利用度高等优点。本课题主要对头孢噻呋晶体注射液进行了质量研究和部分稳定性研究，并制定了头孢噻呋晶体注射液质量标准草案，主要结论如下：
对样品进行了性状、鉴别、检查和含量的考察。头孢噻呋晶体注射液为灰白色混悬液；由于该制剂是难溶性药物，因此加入表面活性剂中链甘油三酯进行试验，建立了释放度测定法；为了保证制剂的质量，对该制剂的有关物质及高分子杂质的含量进行了严格的控制，建立了有关物质测定法和高分子杂质测定法；为了更好的控制制剂主成分的含量，保证药物的有效性，建立了含量测定法。最终通过条件摸索分别建立了头孢噻呋晶体注射液释放度、有关物质、高分子杂质、含量的高效液相色谱法测定方法，并进行一系列方法学验证。
头孢噻呋晶体注射液在释放度方法学中，释放度的条件为：桨法，释放介质的温度为37±0.5℃，转速为50 r/min，释放介质为含有0.005%表面活性剂的磷酸盐缓冲液，体积为500 mL，释放度结果均小不于80%。方法学验证中线性范围0.026 ~10.260 µg/mL，R2=0.9992；回收率在98.16%~100.16%之间。有关物质方法学中，最大单杂为杂质J，含量未超过限度4.5%，总杂含量未超过限度5.8%；各物质回收率在95.28%~102.20%之间；线性R2均大于0.999。高分子方法学中，高分子杂质的总含量小于限度7.5%。含量方法学中，样品含量均在标示量90%~110%，精密度结果RSD值均小于2%。试验结果表明以上各方法的专属性、精密度、耐用性良好，准确度高，为头孢噻呋晶体注射液的上市提供了更科学可靠的依据，为头孢噻呋晶体注射液测定提供了新思路。
参考文献（略）