连续性血液净化治疗弥散性血管内凝血时不同抗凝技术的效果比较

　　　　作者：王锦权 刘宝 陶晓根 杨田军 赵劲松 张琳琳 秦玉荣 刘海华

【摘要】 目的： 研究弥散性血管内凝血(DIC)患者行连续性血液净化(CBP)治疗时不同抗凝方法的抗凝效果，并对影响患者预后的因素进行分析。方法： 对ICU收治出现DIC并予CBP治疗的患者56例进行前瞻性观察研究，共行CBP治疗162例次;根据患者28 d病死率分为存活组21例，死亡组35例;根据CBP治疗时所选择的抗凝技术不同，分为小剂量肝素抗凝组、无抗凝剂组、肝素体外抗凝组和枸橼酸钠体外抗凝组;对影响患者预后的因素和不同抗凝技术的效果进行分析。结果： 与存活组比较：CBP治疗前，死亡组APACHEⅡ评分较高(P&<0.01)、肝胆管损伤较重(P&<0.01)，血小板计数(BPC)较低(P&<0.05)。不同抗凝方式组间比较，CBP治疗后次日晨，小剂量肝素组患者的BPC较治疗前升高(P&<0.01)，D二聚体(DDi)小剂量肝素组较无抗凝剂组及肝素体外抗凝组降低(均P&<0.01);小剂量肝素组单次CBP治疗时间最长，且CBP并发症发生最少。结论： DIC患者在有效抗凝技术和严密监测凝血指标的前提下，可以耐受CBP治疗;在抗凝方式选择上，小剂量肝素抗凝效果较佳。

【关键词】 弥散性血管内凝血; 连续性血液净化; 抗凝技术

　　[Abstract] Objective: To study the effect of different anticoagulative measures during continue blood purification(CBP) on the patients with disseminated intravascular coagulation(DIC) and analyze influencing factors on prognosis. Methods： Of prospective observational study， 56 cases with DIC were treated with CBP(162 times). The death group and survival group were differentiated by 28day mortality. According to anticoagulation， the patients were grouped as the lowdose unfractionated heprin(LDUFH)， nonanticoagulation， regional heparinprotamine anticoagulation(RHPA) and regional citrate anticoagulation(RCA). The curative effect of different anticoagulation and impact factors on prognosis was observed. Results： Compared with the patients in survival group， APACHEⅡ score was higher(P&<0.01)， hepatocholangeitis was more severity(P&<0.01)， blood platelet count(BPC) was lower(P&<0.01) in death group. Furthermore， BPC was higher after CBP than that of preCBP in LDUFH group(P&<0.01). Ddimer was lower in LDUFH than that of nonanticoagulation group and RHPA group(P&<0.01). The duration of CBP was longer and complication was less in LDUFH. Conclusion： The patients with DIC were eligible to CBP on the premise of effective anticoagulation and rigorous monitoring. The anticoagulation of lowdose unfractionated heprin was of the first choice.

　　[Key words] disseminated intravascular coagulation; continue blood purification; anticoagulation 弥散性血管内凝血(DIC)是以全身性血管内凝血、纤维蛋白沉积并伴以继发性纤溶为特征的获得性血栓出血临床症候群，发生于严重疾病的病程中[1]。连续性血液净化(continue blood purification， CBP)治疗能有效清除血液中的有害物质、调节内环境平衡，同时具有组织间隙液的置换作用，从而稳定患者病情，为进一步治疗争取了宝贵的时间[2]。有效的抗凝技术是CBP治疗顺利进行的保证，但如果抗凝治疗过度会加重患者出血症状，最终会导致DIC患者出现广泛出血而死亡，因此抗凝治疗是DIC患者CBP治疗过程中的重点和难点。我院ICU自2000年开展CBP治疗技术以来，治疗出现DIC的危重病患者56例，共行CBP治疗162例次，我们在给予该类患者CBP治疗的同时，也对如何选用合适的抗凝治疗技术进行了前瞻性观察研究。

　　1 对象与方法

　　1.1 病 例

　　我院ICU自2000年10月至2009年3月接受CBP治疗的DIC患者56例，DIC诊断符合“第七届全国血栓与止血学术会议制定的诊断参考标准”[3]，共行CBP治疗162例次;其中男37例，女19例;年龄18～91岁，平均(55.80±21.72)岁。原发病：多发伤16例，重症肺部感染10例，重症急性胰腺炎4例，自发性颅内出血4例，胃癌4例，直肠癌3例，重症胆管炎3例，慢性重症肝炎2例，羊水栓塞2例，风湿性心瓣膜病2例，老年性心瓣膜病2例，外伤性肝破裂1例，左半髋置换术并发骨水泥反应1例，急性妊娠脂肪肝1例，急性肌溶解综合征1例。接受CBP治疗原因为：重症急性肾衰竭33例，顽固性心力衰竭8例，高钾血症7例，毛细血管渗漏征5例，肝衰竭3例。

　　1.2 CBP治疗技术

　　CBP使用德国产Fresenius Medical Care ADM08/ABM血滤系统或美国产BAXTER Accura血液净化治疗设备，滤器为Fresenius Ultraflux AV600(聚砜膜)或TS1.3U(日本东丽，聚砜膜)。采用连续性静静脉血液滤过(CVVH)、连续性静静脉血液透析(CVVHD)和连续性静静脉血液透析滤过(CVVHDF)，血流量200～250 ml/min，置换液流量35～45 ml·h-1·kg-1;根据中心静脉压(central venous pressure， CVP)监测结果，调整超滤率;对存在肢体水肿的患者，如果CVP&<5 cmh3O，静脉输入胶体液后继续脱水。置换液配方按0.9% NaCl 1 500 ml+乳酸林格氏液1 000 ml+5% GS 500 ml+ 25% MgSO4 2.4 ml+5% CaCl2 16 ml，5%碳酸氢钠120～150 ml/h;结合患者情况适当调整配方和氯化钾的用量。患者在接受CBP治疗前和治疗结束后次日晨检测血常规、生化、凝血指标和动脉血气分析，据此进行危重病评分;对某些重症患者在第一次治疗后病情好转不满意或病情有反复者，再次给予CBP治疗。CVVH 118例次，CVVHDF 32例次，CVVHD 12例次;单次CBP治疗时间8～71.5 h，平均(16.82±12.64)h。

　　1.3 抗凝技术

　　根据CBP治疗使用的抗凝治疗技术不同，分为小剂量肝素组(肝素首剂为0U，维持量5～10 U·kg-1·h-1)94例次，无抗凝剂组46例次，肝素体外抗凝组(动脉端输注每125 U肝素，使用鱼精蛋白1 mg于静脉壶处输入中和)12例次，枸橼酸钠体外抗凝组(血流率200 ml/h，动脉端输注枸橼酸钠16.5～26.8 mmol/h，静脉壶处输入葡萄糖酸钙4～4.4 mmol/h)10例次;同一患者临床不同时期可能接受不同种抗凝治疗措施。根据所监测的活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)调整抗凝剂的用量，维持APTT和TT在正常值1.5倍或CBP治疗前水平;如使用抗凝剂后APTT和TT大于正常值2倍，改用无抗凝剂技术。所有接受血液滤过治疗的患者置换液均采用前稀释方式连接。

　　1.4 统计学方法

　　所有数据资料采用组间t检验，使用Microsoft Excel 2000软件进行统计学处理。

　　2 结 果

　　本组患者接受CBP治疗前第二代急性生理学及慢性健康状况评价(APACHEⅡ)评分(22.51±7.51)分，多器官功能障碍综合征(MODS)评分(10.76±3.45)分，简化急性生理学评分(SAPSⅡ)(52.57±16.65)分;患者存活28天以上为存活组，共21例，CBP治疗79例次;28天内死亡者为死亡组，共35例，CBP治疗83例次。

　　2.1 影响患者预后的因素

　　与死亡组比较：CBP治疗前，存活组血清碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰基转移酶(GGT)和尿素氮(BUN)较低，肌酐(Cr)高于死亡组，全血白细胞计数(WBC)和血红蛋白(Hb)低于死亡组，氧合指数较高，呼吸频率、心率较低，危重病评分低于死亡组，血小板计数(BPC)较高，纤维蛋白原(Fib)较低，余各凝血指标两组并无显著差异。停CBP治疗次日晨[停CBP治疗(13.02±5.14)h]，存活组ALP和GGT仍较低，阴离子间隙(AG)较低，Cr较高但BUN较低，BPC较高，Fib较低，TT较长。见表1～3。表1 存活组与死亡组CBP治疗前相关检验指标比较表2 存活组与死亡组CBP治疗前危重病评分等比较表3 存活组与死亡组CBP治疗结束后次日晨相关参数比较

　　2.2 不同抗凝方法组抗凝效果的比较

　　CBP治疗前，血小板计数及凝血指标在各组间差异无统计学意义。CBP治疗后，小剂量肝素组血小板计数(66.76±25.16)×109，较治疗前的(51.42±20.66)×109升高(t=4.98， P&<0.01)，余3组治疗前后血小板计数差异均无统计学意义，DDi在小剂量肝素组较无抗凝剂组及肝素体外抗凝组低(t=2.63，4.03，均P&<0.01);治疗前后DDi差值小剂量肝素组也较大(t=3.61， P&<0.01)。见表4。表4 CBP治疗后各组间相关参数比较

　　2.3 CBP并发症

　　CBP治疗过程中因滤器/管路凝血而终止治疗或更换滤器/管路者，小剂量肝素组4/94例(4.2%)，无抗凝剂组10/46例(21.7%)，肝素体外抗凝组2/12例(16.7%);因出血终止治疗者无抗凝剂组2例(4.3%)，肝素体外抗凝组1/12例(8.3%)。

　　2.4 不同抗凝方法组临床疗效的比较

　　与小剂量肝素组比较，治疗前无抗凝剂组APACHEⅡ评分较高(t=2.96， P&<0.01);枸橼酸钠体外抗凝组Cr和BUN均较高(t=4.73， 2.76;均P&<0.01)。CBP治疗时间以小剂量肝素组最长(21.87±8.41) h，枸橼酸钠体外抗凝组最短(9.72±2.47) h。CBP治疗后，小剂量肝素组血渗透压较无抗凝剂组低(t=4.88， P&<0.01)，MODS评分治疗前后差值以小剂量肝素组最大(t=2.14，4.71，5.35;P&<0.05，0.01，0.01)，净出超总量枸橼酸钠体外抗凝组较少(t=4.46， P&<0.01)，见表4。APACHEⅡ和SAPSⅡ评分及Cr和BUN治疗前后差值各组间差异无统计学意义。

　　3 讨 论

　　感染、创伤、病理产科等因素启动机体出现全身性炎症反应综合征(SIRS)，进一步可发展为MODS;同时，也刺激血管内皮细胞和单核细胞的组织因子表达，从而启动凝血级联反应引起DIC。CBP不仅仅是替代、改善肾脏功能，以延长患者存活时间;而且具有对患者重要器官功能的支持和治疗作用，为多器官功能障碍的恢复创造条件。CBP还具有改善危重病患者凝血功能的作用[4]，可弱化炎症反应和平衡免疫功能，故将CBP作为治疗SIRS和MODS的重要辅助手段。没有一种药物可以纠正多器官功能障碍，只有CBP才可以全面、多方位地阻断炎症反应级联，改善机体内环境，提升机体免疫功能，继而改善器官功能。对存在高危出血风险的患者，合理的抗凝技术显得尤为重要，既要保证CBP按预定治疗方案进行，防止循环管路和滤器内凝血致使CBP治疗效果降低;同时，又要防止抗凝技术引起或加重原病灶出血而危及患者的生命。

　　3.1 影响患者预后的因素

　　本组资料显示，影响患者预后的因素除原发病能否得到及时有效地控制外，还受到APACHEⅡ评分、肝胆管炎性损伤程度(ALP、GGT)、全身炎症反应严重程度(WBC、Fib)和生命体征是否稳定(呼吸频率、氧合指数、心率)等因素影响较大;由于死亡组患者Cr较低，但BUN较高，因而认为机体的高分解代谢状态比Cr的绝对值对患者预后判定更有价值。CBP治疗后ALP和GGT并不能降低，提示CBP治疗并不能减轻肝胆管炎性损伤;死亡组患者CBP治疗后TT较存活组短，机体的高凝状态更加明显。由于CBP治疗对机体内环境改善作用明显，APACHEⅡ评分CBP治疗前死亡组高但治疗后两组间无显著差异。在ICU中传统的死亡预测模型是应用临床评分，部分评分又不包括凝血功能状况(如SAPSII 、APACHEⅡ评分等)[5];因此，CBP治疗后APACHEⅡ评分的改善并不意味着患者凝血功能的改善。CBP治疗后死亡组患者AG较高，提示患者在CBP治疗期间微循环障碍较重，CBP治疗后酸中毒仍较明显，预后也较差。

　　3.2 不同抗凝方式对患者凝血功能的影响

　　观察小剂量肝素抗凝、肝素体外抗凝、枸橼酸钠体外抗凝和无抗凝剂CBP技术，CBP治疗后对患者凝血功能的影响。CBP治疗前各组间BPC和各项凝血指标间差异均无统计学意义。CBP治疗后次日晨，小剂量肝素组患者的BPC较治疗前升高，余3组治疗前后BPC差异无统计学意义;DDi小剂量肝素组较无抗凝剂组及肝素体外抗凝组降低，与枸橼酸钠体外抗凝组比较，差异无统计学意义;治疗前后DDi差值小剂量肝素组较大;余各项指标各组间差异无统计学意义。这表明，小剂量肝素抗凝对DIC患者是抗凝最为充分的治疗措施，因为BPC治疗后较治疗前升高、DDi无明显升高，提示在CBP治疗后患者血管内凝血和纤维蛋白溶解均减轻;而其他三种CBP技术，并无此作用。患者出血风险增加时，选用无抗凝剂CBP技术，使用前稀释延长滤器寿命，但该组患者在CBP治疗后DDi较小剂量肝素组升高明显，提示患者血管内存在凝血和纤溶亢进。如若无抗凝剂CBP技术连续治疗时间不能满足病情需要，则需选用枸橼酸钠体外抗凝技术或肝素体外抗凝技术[6]。由于我国无高浓度枸橼酸盐制剂，我们使用的是2%枸橼酸钠，浓度较低，每小时进入体内的枸橼酸钠液体量过多(300～400 ml/h)，配置也有一定的难度。尽管枸橼酸钠局部抗凝技术在活动性出血肾衰竭患者血液透析中的应用取得较好的抗凝效果[7]，但在CBP治疗过程中由于补充液体量过大和难以维持更长的时间而使其应用受到限制。局部肝素抗凝技术在使用中，患者的出血现象也时有发生。CBP的抗凝技术选择需要根据患者的特点且以简单易行为原则[8]。

　　CBP治疗过程中因为滤器/管路凝血而终止治疗或更换滤器者，小剂量肝素抗凝组发生率最低;无抗凝剂组并不能减少患者因出血终止治疗情况的发生。相比较而言，小剂量肝素抗凝技术对DIC患者治疗安全性较高，只要加强监测患者的凝血功能，及时调整肝素用量，可以减少滤器及管路内凝血，患者出血的并发症也不会明显增加。有研究发现与肝素体外抗凝相比，小剂量肝素化能使高危患者出血并发症的发生率从19%下降到10%[9]。但多变量分析显示，没有CBP相关的变量(模式、滤器材料、抗凝药物和处方药物)能预测患者在院死亡率[10]。

　　3.3 不同抗凝方式对临床疗效的影响

　　与小剂量肝素组比较，CBP治疗前，无抗凝剂组APACHEⅡ评分较高，枸橼酸钠体外抗凝组Cr和BUN均较高。由此可见，无抗凝剂组患者CBP治疗前病情较小剂量肝素抗凝组重，枸橼酸盐抗凝组由于患者出血倾向明显，初始CBP治疗时间偏晚。CBP治疗后，小剂量肝素组血清渗透压较无抗凝剂组低，单次CBP治疗时间最长，枸橼酸钠体外抗凝组最短。MODS评分CBP治疗前后差值以小剂量肝素组最大，提示小剂量肝素抗凝组的CBP治疗较为充分，溶质清除率较高。净出超总量枸橼酸钠抗凝组较少，与使用的枸橼酸钠制剂浓度偏低、操作难度较大、CBP治疗时间也较短有关。APACHEⅡ和SAPSⅡ评分治疗前后差值各组间差异无统计学意义，Cr和BUN差值各组间差异无统计学意义。这些数据反映上述4种抗凝技术，均可以达到稳定机体内环境、清除小分子代谢废物的作用。肝素除具有保障CBP治疗顺利进行外，对阻止DIC的进程也具有重要作用，更有利于合并DIC患者的综合治疗，由于本组资料中，有的患者在不同时间选择不同的抗凝方式，所以无法计算不同抗凝技术对患者死亡率的影响。

　　DIC是危重病患者常见的并发症，也是重要的致死因素之一，凝血功能异常使患者的病情更加复杂，死亡率增加[11]。急性肾衰竭使得MODS患者的死亡率进一步提高，CBP治疗优于间歇性血液透析治疗[12]。肝素的使用可以降低患者的死亡率[13]，因其在保证CBP顺利进行的同时还可阻断DIC血管内凝血的病理过程，有利于改善患者疾病进程，改善患者的预后。因此，对合并DIC的危重病患者需要CBP治疗时，小剂量肝素抗凝技术安全有效，操作简便，可以作为首选的抗凝措施;对于有条件的单位使用枸橼酸盐体外抗凝技术也是安全有效的。

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