作者：姚炳华， 张春红， 戴爱所， 陈杰斌， 许万宏
【关键词】 丙戊酸钠；小儿癫痫；个体化治疗
癫痫是小儿时期较为常见的中枢神经系统疾病，其个体化治疗问题一直是困扰临床医师的难题。在开展血药浓度检测之前，临床用药常是经验性、程序化的，无法正确评价药物作用，剂量过高则引起毒性反应。丙戊酸钠（sodium valproate，VAP）是广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有疗效。本研究通过对126例癫痫患儿治疗过程中丙戊酸钠血药浓度的检测，探讨不同体质量的癫痫患儿个体化治疗问题。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2005年5月～2008年4月在我院被确诊为强直阵挛性癫痫患儿126例，按体质量(参照同年龄组儿童正常标准体质量［1］）不同分为3组，体质量偏瘦组（A组）31例，男14例，女17例，平均年龄（6.73±3.17）岁，平均体质量（18.97±7.32）kg；标准体质量组（B组）59例，男30例，女29例，平均年龄（6.92±3.82）岁，平均体质量（21.17±6.87）kg;体质量偏胖组（C组）36例，男15例，女21例，平均年龄（6.56±4.17）岁，平均体质量（25.43±7.15）kg。3组在性别、年龄上比较差异无统计学意义（P&>0.05），3组体质量比较差异有统计学意义（P&<0.05）。确诊后均予丙戊酸钠，初始剂量10～30 mg·kg-1·d-1，分2次于早晚8：00各服用一次。其中A组平均剂量为（20.11±5.53） mg·kg-1·d-1，B组为（21.96±5.24）mg·kg-1·d-1，C组为（19.99±5.53）mg·kg-1·d-1，3组剂量比较差异无统计学意义(F=2.03， P=0.135)。所有患儿在服药3～5天达稳态血药浓度后，于清晨服药前0.5小时采静脉血1～1.5 ml送检。
1.2 仪器和方法
高效液相色谱系统，包括1525泵、2487紫外可见光光度检测器，Empower色谱工作站（由美国Waters公司提供）。血药浓度采用高效液相色谱法进行检测。
1.3 疗效判断标准［2］
显效：发作频率减少75%以上，或与治疗前发作间隔时间比较延长1年以上未发作，脑电图改变明显好转；有效：发作频率减少50%～75%，或发作症状明显减轻，持续时间缩短1/2以上，脑电图改变有好转；无效：发作频率、程度、症状、脑电图均无好转或恶化。
1.4 不良反应
观察各组患儿服用丙戊酸钠后的不良反应，如胃肠道反应，肝功能损害，血小板减少等。
1.5 统计学处理
实验数据以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用HolmSidak方法，并对相关数据进行相关性分析；临床疗效比较采用卡方检验；统计过程全部由SigmaStat软件完成。
2 结果
2.1 癫痫患儿血药浓度及临床疗效比较
由表1可见，在单位体质量给药剂量相近的情况下，B组患儿血药浓度(57.68±14.08) μg/ml，A组患儿血药浓度（49.27±12.19）μg/ml，C组患儿血药浓度(69.88±17.81) μg/ml，3组间比较差异有统计学意义(F=16.60，P&<0.005)。疗效比较：A组与B组比较差异有统计学意义（χ2=5.176，P&<0.05)，A组与C组（χ2＝3.0，P&>0.05)，C组与B组（χ2＝0.11，P&> 0.05)比较差异无统计学意义；不良反应发生率C组&>B组&>A组。表1 不同体质量组血药浓度与临床疗效比较（略）
2.2 服药剂量与血药浓度的关系
3组患儿服药剂量与血药浓度的相关性分析显示：A组剂量与浓度相关性比较，相关系数γ=0.088，P=0.638；B组剂量与浓度相关性比较，γ=0.013，P=0.923；C组剂量与浓度相关性比较，γ=0.371，P=0.026。各组剂量与浓度相关系数均较小，提示剂量与浓度之间无显著相关性。
癫痫是儿科常见疾病，本研究通过对不同体质量组患儿血药浓度与临床疗效等的观察，发现在年龄相同、单位体质量给药剂量相似情况下，体质量越大者血药浓度越高，体质量越小者血药浓度越低。分析原因，可能与体内脂肪含量不同有关。药理作用的发挥取决于药物在靶器官中的浓度，一般要通过血药浓度来间接反映。而机体各组织血流量差异极大，如100 g脑组织血流量为70 ml/min，而100 g脂肪组织血流量仅为1 ml/min，故药物在脂肪内的分布少，且多次给药后处于动态平衡状态。体内脂肪组织含量因人而异，在年龄相同前提下，肥胖组儿童脂肪含量明显高于正常组及体质量较低组，我们计算给药剂量时，一般不考虑脂肪组织的影响而全量给药，使得肥胖儿童实际获得的丙戊酸钠剂量相对偏高，其血药浓度必然偏高。相反，对于体质量偏低的患儿，由于脂肪组织少，所获丙戊酸钠剂量相对偏少，同时药物排泄较快［3］，血药浓度就偏低。
本研究中，A组与B组、A组与C组比较，结果提示丙戊酸钠血药浓度偏低组临床疗效低于浓度偏高组；而C组与B组比较，虽然浓度增高了，但疗效未见增高，而不良反应发生率却有所增高，提示丙戊酸钠治疗癫痫时需要一个最佳有效血药浓度（治疗窗），本研究显示最佳浓度范围50～80 μg/ml为宜。当血药浓度低于50 μg/ml时癫痫控制效果往往较差［4］，而浓度过高如超过120 μg/ml，不但浪费资源，不良反应发生率也会明显增加［5］。
3组患儿服药剂量与血药浓度之间无显著相关性，可能与遗传基因对肝药酶活性的调控、年龄、性别、疾病状态等有关。有资料显示，临床疗效与血药浓度之间存在较好的相关性［6］，我们认为临床疗效与血药浓度的关系远比剂量与血药浓度的关系重要。本研究中，初期临床未获得良好控制的这部分患儿，经过剂量调整处理后，全部获得控制。
癫痫发作类型较多，我们选取强直阵挛型癫痫作为研究对象，对其他类型癫痫也有较大参考价值。需要指出的是，有效血药浓度是相对的，我们在个体化治疗小儿癫痫时，要重视临床疗效的判断，如果临床发作已经得到控制，即使血药浓度低于正常，也没必要再增加剂量使浓度升到有效水平；相反，若患者血药浓度处于最佳浓度范围却出现了不良反应，应立即减量使用。
综上所述，小儿癫痫治疗过程中，在选择药物剂量时，对于肥胖儿童建议采用正常低限给药，对于体型偏瘦小儿，可适当增加剂量，在观察临床疗效、不良反应的同时，进行血药浓度的监测，可使癫痫患儿得到更加合理化、科学化、个体化的治疗。
参考文献
［1］胡亚美，江载芳，诸福棠.实用儿科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2002:24-26.
［2］钱南萍，范毅，王艳，等. 癫痫患儿丙戊酸血药浓度测定及其与临床疗效的相关性研究［J］.中国药房，2007，18（17）:1316-1318.
［3］江志，张洁，廖红梅，等.年龄 体重 剂量对癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度影响［J］.中国当代儿科杂志，2008，10（3）:325-328.
［4］杨彤.110例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测［J］.药物流行病学杂志，2003，12(1):19.
［5］贾秋玲，文爱东，赵磊.丙戊酸钠血药浓度检测356例结果分析［J］.中国医院药学杂志，2001，21(10):623.
［6］唐荣福，于星.抗癫痫药物常用剂量与血药浓度分析［J］. 中国医院药学杂志，2004，24(3):167.