益生菌制剂联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效观察

【关键词】 溃疡性结肠炎； 益生菌制剂； 美沙拉嗪

　　溃疡性结肠炎(ulceration colitis，UC)是指病因未明的一组非特异性肠道炎症，以慢性过程、自动复发为其特征。患者多为青壮年，在西方国家相当常见。近年来随着人民生活水平的提高， UC的发病人数在我国逐年增多，基于多家医院病例统计推测，患病率为11.6/10万［1］。目前该病已成为消化系统常见的疾病和慢性腹泻的主要病因。
　　
　　溃疡性结肠炎(UC)的治疗以抗炎和调节免疫反应为主。近年来研究发现严重的肠道菌群失调与UC的发生密切相关，因而益生菌制剂的研究与应用日益受到重视。益生菌制剂作为一种新的微生态疗法，为溃疡性结肠炎治疗提供了超越传统使用5氨基水杨酸、糖皮质激素及免疫抑制剂的治疗方法。很多益生菌制剂显示出安全、有效的治疗效果， 尤其是与传统的治疗药物同时使用时效果更为明显。
　　
　　我科采用益生菌制剂辅助美沙拉嗪治疗UC患者并观察临床疗效，现将临床资料报告如下。
　　
　　1 对象与方法
　　
　　1.1 病例　　
　　
　　选择2005年6月至2008年6月于我院住院的临床确诊的初发型、慢性复发型活动期轻、中度溃疡性结肠炎患者共34例，随机分为治疗组20例，对照组14例。治疗组男13例，女7例；年龄19～56岁，平均38.2岁；病程半年～15年；初发8例，复发12例。对照组男9例，女5例；年龄21～61岁，平均40.3岁；病程4个月～12年；初发5例，复发9例。两组患者年龄、性别、病程、临床表现严重程度和结肠镜下炎症程度及范围方面均无统计学差异(P＞0.05)。
　　
　　1.2 病例选择标准

　　1.2.1 确诊标准

　　符合2000年成都全国炎症性肠病学术研讨会制定的标准［2］及中华医学会消化病学分会对炎症性肠病诊断治疗规范的建议: 有持续或反复发作的腹泻、黏液及脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状， 可有关节、皮肤、眼及肝胆等肠外表现。所有病例均排除细菌性痢疾、肠阿米巴病、血吸虫病、肠结核、克隆氏病、放射性肠炎、缺血性结肠炎等肠道疾病， 细菌培养(沙门菌、痢疾杆菌、空肠弯曲杆菌、需氧及厌氧菌) 及真菌培养均为阴性。

　　1.2.2 结肠镜检查标准

　　符合中华医学会消化病学分会对炎症性肠病诊断治疗规范［2］的建议: 病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：①黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状;②病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡;③慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，假息肉及桥形黏膜等。

　　1.2.3 排除标准

　　有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变者；孕妇、哺乳期妇女；对水杨酸制剂过敏者；于治疗期间不遵医嘱不配合治疗者；治疗结束后未复查肠镜取局部组织进行病理检查者。

　　1.3 治疗方法

　　1.3.1 治疗用药

　　全部患者均常规给予营养支持疗法。治疗组给予口服美沙拉嗪缓释颗粒剂（艾迪沙），1.0 g/次， 3次/d，同时给予益生菌制剂（双歧三联活菌，上海医药有限公司信谊制药总厂生产，每粒含药粉0.21 g）2粒/次， 3次/d，三餐前服用。对照组给予口服艾迪沙1.0 g/次， 3次/d。两组疗程均为8周。同时两组于治疗期间忌辛辣刺激食物，避免进食海鲜及牛奶等诱发加重病情的食物。观察完毕后仍继续服药巩固治疗，维持量为艾迪沙1.5 g/d；双歧三联活菌，2粒/次， 3次/d，三餐前用药。

　　1.3.2 组织标本的收集

　　34例患者均于治疗前行肠镜检查和黏膜活检。应用电子肠镜进镜至回盲部，退镜观察乙状结肠或直肠病变最明显处取黏膜2 mm×2 mm×2 mm大小两块，予10%甲醛固定，送检，常规石蜡包埋，连续切片，HE染色。400倍镜下进行病理形态学检查。34例患者于疗程结束后1周内复查肠镜并作活检组织学检查，步骤同前。
　　
　　1.4 观察指标

　　1.4.1 主观症状评分

　　治疗前、治疗后第1周、第2周、第4周进行症状学随访（大便次数、黏液脓血便、腹痛、腹胀等症状），并检查血、尿、大便常规及肝肾功能，观察药物不良反应。所有病例治疗前后均进行结肠镜检查，并在病变部位取组织进行病理检查。随访6个月统计复发病例数。

　　1.4.2 综合疗效评定标准

　　参照2000年全国炎症性肠病学术研讨会制定的标准。完全缓解:临床症状消失，结肠镜检查黏膜大致正常；有效:临床症状基本消失，结肠镜黏膜复查有轻度炎症或假息肉形成； 无效:经治疗后临床症状、内镜及病理检查无改善。
总有效率=完全缓解例数+有效例数总例数

　　1.5 统计学方法
　　
　　运用SPSS11.0医学统计软件，计量资料符合正态分布，用t检验，不符合正态分布用秩和检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 主要症状疗效比较
　　
　　治疗组与对照组治疗前后腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重等临床症状的自身对照比较，P&<0.05，差异有统计学意义。治疗第2周两组腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重等临床症状的缓解率比较，P&<0. 05，差异有统计学意义，见表1。表1 治疗组与对照组主要症状疗效比较（略）
　　
　　2.2 总体疗效及随访结果比较　
　　
　　治疗组的临床综合疗效优于对照组。观察比较第4周两组完全缓解率经χ2检验，P＜0.05，有统计学意义；两组总有效率及6月复发率比较，经χ2检验，P＜0.05，差异有统计学意义，见表2。表2 治疗组与对照组第4周临床综合疗效以及6月复发率比较（略）

　　2.3 不良反应
　　
　　观察期间治疗组3例出现恶心、腹部不适；对照组2例出现恶心、腹胀，继续服药治疗后上述轻微不适均消失。其余患者无明显不良反应及并发症。

　　3 讨论
　　
　　溃疡性结肠炎（UC)是炎症性肠病的一种，发病机制复杂，涉及至少3种相互作用的因素：遗传敏感性因子、肠道微生物丛和免疫介导的组织损伤。病程迁延，常易复发，临床常用于治疗的三类药物为柳氮磺胺类、类固醇激素和免疫抑制剂。
　　
　　其中，柳氮磺吡啶从20世纪30年代以来一直是治疗炎症性肠病的有效药物， 其有效成分是经细菌分解产生的5氨基水杨酸，可抑制细胞内氧自由基的形成以及抑制肥大细胞放大炎症的作用从而发挥抗炎症效应。但由于UC患者往往大量使用抗生素，同时柳氮磺吡啶本身尚有一定的抑菌作用，因此抑制了肠道内细菌对柳氮磺吡啶的分解作用，使得5氨基水杨酸在结直肠内不易形成高浓度，导致疗效不理想。
　　
　　艾迪莎是一种含肠溶包膜材料的5ASA控释剂， 通过先进的Sparklet［2］专利技术，将主药美沙拉嗪和辅料甲基丙烯酸酯聚合物均匀地喷涂在一个由淀粉或蔗糖制成的中性核心之上， 制成颗粒剂型，同时其辅料具有依赖胃肠道pH梯度溶解的特性， 在抵达末段回肠和结肠之后才开始逐步溶解， 释放有效成分， 而且由于单个微丸的微小体积保证了与病灶的最大接触面积， 从而保证了美沙拉嗪疗效的最大限度发挥。本试验中采用艾迪沙治疗轻、中度活动期溃疡性结肠炎其临床治疗总有效率为78.6%，比文献报道应用SASP临床治疗总有效率略有升高，不良反应发生率低，耐受性好；6个月复发率为17.86%，表明艾迪沙对于UC活动期及缓解期维持治疗均有一定疗效。
　　
　　但传统的治疗方法侧重于控制活动性炎症和调节免疫紊乱，长期使用不良反应严重，复发率高，存在着许多弊病。因此，如何在传统治疗手段的基础上加以改进，进一步提高其疗效，减轻不良反应，减小复发率，引起了广泛的关注和研究。
　　
　　近年来，细菌生态系统的失调与UC患者黏膜炎症之间的相关性已经在一系列的临床和基础研究中得以证实，因而通过调节宿主细菌来下调病理性免疫反应的设想是合理的。因此，微生态疗法逐渐应用于炎症性肠病，并取得了一定的疗效。数项对照研究显示， 益生菌可用于UC的维持治疗。益生菌是指来源于人、无致病性、高度耐受胃酸和胆汁、能黏附于肠黏膜而阻止病原微生物的黏附， 有益于人体免疫及其他功能的细菌［3］。Rembacken 等［4］在116例活动性UC患者中采用随机对照双模拟法比较了美沙拉嗪和大肠埃希菌Nissle1917的疗效和维持缓解的效果，结果显示，在维持缓解方面， 非致病性大肠埃希菌与美沙拉嗪同样有效。
　　
　　益生菌对UC产生治疗作用的可能机制［5-8］为①通过竞争性抑制细菌黏附、转位或产生抗细菌物质来拮抗致病菌。研究表明，益生菌不仅可以通过占领黏液层和上皮细胞间有限的生理间隙，竞争性排除致病性细菌；还可以通过与致病菌竞争有限的上皮细胞表面的受体来抑制肠毒性和肠致病性细菌对上皮细胞的黏附和侵袭；正常的肠道菌丛通过产生抗菌活性物质，如过氧化氢、有机酸和细菌素等来抵御肠毒性细菌而参与肠道屏障。如乳酸杆菌UCC118可以分泌一种ABP118的广谱抗微生物的细菌素，能抑制多种致病菌包括芽孢杆菌、李斯特菌、肠球菌属和葡萄球菌属等，而对乳酸杆菌本身无明显的拮抗活性。②改善上皮和黏膜屏障功能。例如， VSL#3可致白细胞介素10(IL10)缺乏小鼠受损的结肠功能屏障正常化，并能增加T84细胞的上皮抵抗。链球菌属嗜热菌和乳酸杆菌嗜酸菌被证实具有在紧密连接处增加辅肌动蛋白和紧密连接蛋白磷酸化的作用，因而可以防止肠侵袭性大肠埃希菌对人类肠上皮细胞的侵袭。③调节黏膜免疫系统。益生菌与上皮细胞相互作用，可明显减少在IBD情况下免疫细胞分泌大量的炎性产物，包括细胞因子、趋化因子以及许多活性氧化物。
　　
　　双歧三联活菌是一种新型的益生菌制剂，为长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌3种肠道固有菌的活菌复方制剂，每粒210 mg，含0.5亿活菌。本试验联合应用艾迪沙与双歧三联活菌，在临床症状的缓解、治疗总有效率、6月复发率等方面均比单独应用艾迪沙有明显疗效，具有统计学差异，表明联合用药对UC诱导及维持缓解疗效更佳。
　　
　　总之，益生菌制剂辅助治疗是控制UC病情的一种新方法，且更安全有效、不良反应更小，应用于临床治疗的前景充满希望，但同时也存在着许多亟待解决的问题。在UC病程的不同阶段选择益生菌制剂的类型、剂量和给药时间等各种因素对治疗效果的影响仍有待于进一步的观察。目前主要难点在于合适菌株的选择、益生菌质量标化难于掌握、纯化过程及人体生物因素对益生菌活力的影响、益生菌口服后难于在肠道长期停留等。针对益生菌制剂治疗UC还缺乏大样本、随机、双盲对照的临床试验，应进一步开展临床和基础研究以明确最有效的益生菌株及其适当的成分、剂量及应用时间，为今后UC的治疗提供坚实的基础。

参考文献

　　［1］欧阳钦，Rakesh Tandon，KL Goh，等.亚太地区炎症性肠病处理共识意见（一）［J］.胃肠病学，2006，11(4):234-238.

　　［2］Nakazava Y. Functions of Fermented Milk: Challenges for the Health Sciences［M］. London: Elsevier Applied Sciences， 1992:217-245.

　　［3］Naser SA， Schwartz D， Shafran I. Isolation of Mycobacterium avium subsp paratuberculosis from breast milk of Crohn′s disease patients［J］. Am J Gastroenterol，2000，95(4):1094-1095.

　　［4］Rembacken BJ， Snelling AM， Hawkey PM，et al.Nonpathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial［J］.Lancet，1999，354(9179):635-639.

　　［5］Bai AP， Ouyang Q. Probiotics and inflammatory bowel diseases［J］. Postgrad Med J， 2006， 82(968): 376-382.

　　［6］Chermesh I， Eliakim R. Probiotics and the gastrointestinal tract : Where are we in 2005？［J］.World J Gastroenterol， 2006，12(6):853-857.

　　［7］Gionchetti P， Rizzello F， Lammers KM， et al. Antibiotics and probiotics in treatment of inflammatory bowel disease［J］.World J Gastroenterol，2006，12(21):3306-3313.

　　［8］Dotan I， Rachmilewitz D. Probiotics in inflammatory bowel disease: possible mechanisms of action［J］. Curr Opin Gastroenterol，2005， 21(4): 426-430.