腹腔和静脉双途径化疗治疗晚期卵巢上皮癌46例疗效分析

　　　　　　作者：程梅莲，顾汉刚，李小琴

【关键词】 卵巢上皮性癌； 顺铂； 多西紫杉醇； 静脉化疗； 腹腔化疗

　　卵巢上皮性癌是发病率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率不到30%［1］。如何提高疗效、减低不良反应，进一步提高患者的生存率，改善患者生存质量，是当前研究的重点。我科2001年10月至2007年6月采用多西紫杉醇静脉滴注联合顺铂腹腔灌注治疗晚期卵巢上皮性癌，取得了较好的疗效，现报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 病例

　　2001年10月至2007年6月本科共收治晚期卵巢上皮癌患者46例，年龄25～76 岁，中位数年龄50.2岁。所有病例均经手术病理诊断确诊为卵巢上皮性癌，其中浆液性20例，黏液性22例，其他4例，Ⅲ期13例，Ⅳ期33例，伴腹腔积液21例；初治者28例，复治者18例。所有患者KPS评分60分以上，预计生存3个月以上有可评价的临床或影像学观察指标，4周内无其他抗癌药物应用或放射治疗史。

　　1.2 治疗方法

　　将46例患者随机分成两组。观察组22例为全身静脉化疗加腹腔化疗组，即双途径化疗组；对照组24例为全身静脉化疗组。两组病例临床情况大致相近。化疗于术后10～14天开始。观察组：多西紫杉醇75 mg/m2，予5%葡萄糖氯化钠液配制后，1小时滴完，第1天；用多西紫杉醇前行地塞米松预处理。顺铂60～80 mg/m2腹腔灌注给药，第2天。灌注给药方法：采用单点穿刺法行腹腔穿刺，有腹腔积液者抽尽腹腔积液，然后注入含顺铂的生理盐水1 500～2 000 ml，天气寒冷时温热至37 ℃左右。腹腔化疗前后连续3天行水化利尿治疗。对照组：多西紫杉醇用法同观察组，顺铂25 mg/m2，静滴，第1～3天；不需水化利尿。两组均3～4周为1周期。化疗的同时给予恩丹西酮、地塞米松、灭吐灵等止吐治疗。

　　1.3 观察指标

　　每疗程化疗前后进行详细的体格检查，查肝、肾功能，检测CA125，作胸片、心电图、B超和(或)CT 等检查，观察记录原发病灶、转移灶及腹腔积液量变化情况。疗程中每周查1 次血常规。

　　1.4 近期疗效及毒性反应的评价标准［2］

　　近期疗效按照WHO评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。总有效率(RR)=CR+PR。化疗毒副反应按WHO(1998年)标准，分为0～Ⅳ级。

　　1.5 统计学处理

　　采用SPSS 12.0软件包对实验数据进行χ2 检验分析。

　　2 结 果

　　2.1 近期临床疗效　

　　46例患者均可评价疗效。全组患者共完成263个周期化疗，每例4～8个周期，平均5.7个周期。其中8周期10例，6周期12例，5周期15例，4周期9例。静脉、腹腔联合化疗组的近期疗效（完全缓解率及部分缓解率）明显优于单纯静脉化疗组，见表1。初治28例，复治18例，近期有效率分别为82.1%，44.4%。初治病例有效率较复治病例高，差异具有统计学意义(P&<0.05)，见表2。
　　
　　2.2 毒副反应

　　全部患者均可评价毒副作用。两组主要不良反应均为骨髓抑制、消化系统反应、脱发。骨髓抑制以白细胞下降最为明显，观察组白细胞减少Ⅰ～Ⅱ度发生率59.1%(13/22)，Ⅲ～Ⅳ度占22.7%(5/22)；对照组白细胞减少Ⅰ～Ⅱ度发生率54.2%(13/24)，Ⅲ～Ⅳ度占25.0%(6/24)。白细胞下降高峰期在化疗后3～7天，予以GCSF后多在10天左右恢复。消化系统反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，多为Ⅰ、Ⅱ度，观察组比对照组发生率和严重程度稍低，两组差异无统计学意义(P&>0.05)。脱发见于大部分患者，占67.4%(31/46)，多为Ⅰ、Ⅱ度。其他不良反应还包括肌肉关节痛19.6%(9/46)、疲乏无力45.7%(21/46)等。全组未出现化疗相关性死亡。两组主要毒性反应见表3。表1 两组近期疗效比较例（略）表2 初治患者与复治患者化疗近期疗效例（略）表3 两组患者化疗不良反应发生率比较例（略）

　　3 讨论

　　近年来卵巢癌的发病率呈缓慢上升趋势［1］。75%的患者确诊时已属晚期，彻底的肿瘤细胞减灭术加术后辅助化疗是晚期卵巢癌标准的治疗方式，但仅10%～30%的患者可获得长期生存，且疾病无进展生存时间仅18～24个月，高达30%～50%的患者将会出现复发并最终死于疾病进展和化疗耐药［2］。人们一直在寻求更有效的药物和给药途径来改善卵巢癌的治疗效果。临床研究显示，卵巢癌减瘤术后患者，紫杉类药物（紫杉醇、多西紫杉醇）联合顺铂化疗在总体生存时间、无进展生存时间及缓解率方面均较优越，临床客观有效率60%～80%，成为常规一线治疗方案［3］。鉴于卵巢上皮癌有盆腹腔广泛转移的生物学特性和腹腔解剖学和腹腔药代动力学的优势，腹腔灌注高浓度药物，有局部药物浓度高、维持时间长、药物和肿瘤直接接触、毒性小等优点［4］。腹腔化疗是卵巢癌最为理想的给药途径，为一种合理而可行的治疗方式［5］。Alberts 等［6］对546例行满意的肿瘤细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌患者进行了腹腔灌注顺铂(100 mg/m2) 的研究，和对照组相比，中位生存率提高了8个月(P=0.02)，局部复发危险性降低了24%(P=0.02)，而且腹腔灌注顺铂骨髓抑制和神经毒性发生率较静脉应用顺铂为低。GOG2114 和SWOG29227的临床试验也显示了相似结果［7］。但腹腔内播散不是卵巢癌唯一的播散途径，肿瘤细胞同样可经淋巴道、血道和直接浸润的方式向远处（腹腔外）转移，而且这种转移早期很难被发现。因此，全身化疗和腹腔化疗的联合应用，取静脉化疗和腹腔化疗的优点，既可使卵巢癌的原发灶和腹腔器官弥漫性种植灶持续地浸泡在高浓度的抗癌药中，又可通过静脉将药物输送至瘤体内部及远处转移灶，从而使疗效达到最佳。

　　本研究随机分组治疗晚期卵巢上皮癌46例，显示腹腔和静脉双途径联合化疗治疗卵巢上皮癌疗效优于单纯两药静脉给药，有效率分别为81.8%和54.2%，组间差异有统计学意义（P&<0.05）。初治组有效率为82.1%(23/28)，复治组有效率44.4%(8/18)，初治组疗效明显高于复治组，两组间差异有统计学意义（P&<0.01）。观察发现两组患者的平均生存期及生活质量均有提高，即使在病情稳定患者中，亦有半数患者表现为临床受益，尤其对伴有腹腔积液的患者，腹腔化疗可有效控制腹腔积液生成，提示该方案具有较好的临床应用价值。在毒副反应方面，白细胞减少的发生率较高，达80.4%，其中Ⅲ～Ⅳ度占23.9%，且多发生在治疗早期，及时使用集落细胞刺激因子后，可很快恢复，无蓄积中毒。这也是多西紫杉醇主要毒性反应。恶心、呕吐发生率较高为43.5%，多为Ⅰ～Ⅱ度，可能与顺铂有关；其他毒副反应主要为腹泻、疲乏无力、肌肉关节酸痛等，程度均较轻，多为Ⅰ～Ⅱ度。另外，本组采用单次腹腔穿刺，患者均未出现感染、化疗药物腹腔外渗及误穿脏器等情况。少数患者出现腹胀、轻度腹痛，经对症处理后症状很快缓解。

　　本组研究结果显示，多西紫杉醇静脉和顺铂腹腔灌注联合化疗方案对治疗晚期上皮性卵巢癌具有较好的疗效，毒副作用可以为患者耐受，对延长晚期患者的生存期具有潜在优势，值得临床进一步探讨。

参考文献

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　　［3］Piccart MJ， Bertelsen K， James K， et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: threeyear results ［J］. J Natl Cancer Inst， 2000， 92(9): 699-708.

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　　［6］Alberts DS， Liu PY， Hannigan EV， et al. Intraperitoneal cisplatin plus intrarenous cisplatin plus intravenous cyclophvs phamide for stage Ⅲ ovarian cancer［J］. N Engl J Med， 1996， 335(26): 1950-1955.

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