关于母血皮质醇及皮质醇结合蛋白水平在特发性早产发生及分娩中的变化

　　　　　　　　 作者：刘晓琴，吴玲，赵亚娟，李瑾

【摘要】 　　目的： 本实验通过母体血清皮质醇，皮质醇结合蛋白(CBG)的变化，研究母体HPA轴在特发性早产发生中的作用. 方法： 随机收集30例特发性早产患者为研究对象，分为先兆组和难免组，以同孕期要求引产的正常妊娠孕妇12例作为对照，采用放射免疫方法，测量母体血清皮质醇、CBG水平. 结果： 先兆组母血皮质醇水平与对照组相比有升高的趋势，但两组间无统计学差异；难免组与对照组、先兆组皮质醇水平相比明显升高，有统计学差异(P&<0.01)；三组间母血CBG浓度无明显变化；皮质醇/CBG比值变化与母血皮质醇水平变化类似. 结论： 母血皮质醇水平与早产结局有关，可作为难免早产的标志和保胎疗效的判断指标.
【关键词】 早产；皮质醇；皮质醇结合蛋白
　　【Abstract】 AIM: To explore the changes of maternal serum cortisol and corticosteroid binding globulin (CBG) levels in the onset of preterm labor and to determine the effect of maternal stress， HPA axis and active cortisol concentration on the onset of preterm labor. METHODS: The samples were obtained from 30 idiopathic preterm labor patients. They were pided into 2 groups: threatened preterm labor(TPL)group (n=18) and inevitable preterm labor(IPL) group (n=12).12 control patients were obtained according to comparable gestational age， parity，and education etc. Maternal serum samples were collected after admission. Cortisol and CBG concentrations were determined by radioimmunoassay. RESULTS: Maternal serum CBG concentrations among the 3 groups had no difference. Maternal cortisol concentrations between TPL and control groups had no difference. Maternal cortisol concentration of IPL was significantly higher than that in the other 2 groups. The changes of the ratio of cortisol/CBG were similar to those of cortisol levels among the 3 groups. CONCLUSION: Its HPA axis has no effect on the onset of preterm labor and the threshold value of activation is higher in pregnancy. The level of cortisol in materal serum is a mark of IPL and tocolysis prediction.
　　【Keywords】 preterm labor; cortisol; corticosteroid binding globulin
　　0 引言
　　特发性早产是指排除了各种内外科合并症及临床感染，无明显诱因发生的早产. 一般认为早产的发生与母体胎儿应激有关. Lockwood［1］认为无论是躯体性应激或心理应激都有可能激活母体胎儿HPA轴，使皮质醇分泌增加，刺激胎盘促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasing hormone， CRH)的合成和分泌. 胎盘CRH与分娩关系密切，在异常妊娠及分娩中起着重要作用，可能是分娩的始动因素. 有资料表明，自发性早产患者在症状出现前10 wk，母血CRH水平早期异常升高，故认为母血CRH可作为早产的预测指标［2］.
　　
　　作为机体应激激素的皮质醇，其生理功能受皮质醇结合蛋白水平的影响. 本实验通过母体血清皮质醇，皮质醇结合蛋白(CBG)的变化，研究母体HPA轴在特发性早产发生中的作用.
　　1　对象和方法
　　1.1　对象
　　病例组来自2000～06/ 2001～01在西安交通大学第一医院妇产科住院的特发性早产患者30例. 其中先兆早产组（先兆组）12例，难免早产组（难免组）18例. 对照组来为同期在医院住院的孕28 wk不足37 wk要求引产的正常妊娠孕妇12例. 根据月经周期、末次月经、早孕反应、胎动出现的时间，以及B超测定胎儿的双顶径和股骨长度确定孕龄. 所有病例均无急慢性传染病史，无明显的内外科和产科合并症及并发症，体温、血相均在正常范围. 先兆组的标准为入院时有不规律宫缩，宫口开大小于3 cm，7 d内自然发生早产者；难免组的标准为子宫收缩较规则，间隔5~6 min，持续30 s以上，宫口开大大于3 cm.
　　1.2　方法
　　患者入院时抽取母体肘静脉血5 mL，室温下静置2 h后以2000 r/min离心10 min，保留血清置-70℃保存备用. 皮质醇放射免疫试剂盒来自北京北方生物技术研究所，CBG放射免疫试剂盒来自BIOSOURCE Europe S.
　　统计学处理： 实验数据用x±s表示，数据分析方法用方差分析以及LSDt检验，以P&<0.05为有统计学意义.
　　2　结果

　　2.1　流行病学分析
　　从早产高危因素分析，3组间在孕妇年龄、孕龄、孕前、孕期体质量、孕产次、生育史、吸烟史、早产史、贫血史、1 wk内性生活史、产前检查次数及文化程度等方面无统计学差异.

　　2.　2三组间皮质醇，CBG水平的变化
　　(表1)先兆组母血皮质醇、CBG水平及皮质醇/CBG比值与对照组相比无统计学差异（P&>0.05），说明母血皮质醇，CBG水平在早产发生变化不显著. 难免组母血皮质醇水平及皮质醇/CBG比值与对照组，先兆组相比有统计学差异（P&<0.01），CBG水平3组间无统计学差异(P&>0.05)，说明分娩时母体HPA轴激活，母血皮质醇，游离皮质醇水平升高. 表1特发性早产患者母血皮质醇，CBG测定结果（略）
　　3　讨论
　　3.1　母血皮质醇水平在早产发生中的变化
　　先兆组母血皮质醇水平与对照组相比无明显变化，说明母血皮质醇水平在早产发生中的作用不显著；进入难免早产后，由于分娩的强烈刺激，激活母体HPA轴，导致母血皮质醇水平较对照组、先兆组显著为高(均为P&<0.01). 这和Korebrits等［3］的研究结果类似.他把早产组分为24 h内娩出及24 h后娩出2组，发现24 h内娩出者母血皮质醇水平较24 h后娩出者高的多，而24 h后娩出者母血皮质醇水平与对照组相比，无明显统计学差异.
　　
　　有资料表明，自发性早产患者症状出现前10 wk，母血CRH水平早期异常升高，故认为母血CRH可作为早产的预测指标. 但为什么不伴有母血皮质醇水平升高？Smith［4］认为，孕期母体长期受高浓度CRH刺激，使母体垂体CRH受体（CRHReceptor， CRHR）减少. 故妊娠晚期，虽然胎盘CRH分泌增加，母血CRH水平呈指数增长，但并不伴有ACTH、皮质醇水平的平行增加，即孕期母体HPA轴激活的阈值增高，对各种应激原的刺激反应钝化. 因此，先兆组母血CRH水平升高，而母血皮质醇水平并无显著变化. 然而，先兆组与对照组皮质醇水平相比有升高的趋势，此结果可能说明早产发生时各种应激因素对母体HPA轴的作用.
　　进入难免早产后，母血皮质醇浓度与先兆组、对照组相比显著升高，说明分娩对母体HPA轴作用显著. 李霞等［5］的研究发现，临产后随着产程进展，母血皮质醇呈继续上升的趋势. 故母血皮质醇反映了分娩时母体的应激程度，与早产的结局有关. 从一定的意义上讲，母血皮质醇水平可作为进入难免早产，产程进展的标志，作为早产保胎效果的判断指标. 母血皮质醇水平越高，保胎效果则越差.
　　 虽然足月产、早产都涉及母血皮质醇水平升高，然而Chaim等［6］发现，早产患者母血皮质醇水平比足月分娩高的多. 可见除了分娩作为强烈的刺激源外，还存在其他刺激源. 此结果的出现在一定程度上反映了早产发生前各种应激源刺激母体的HPA轴，导致了早产分娩时的高应激水平. 母血皮质醇水平升高是分娩因素和早产发生前各种应激源共同作用的结果.

　　3.2　3组母血CBG水平在早产发生及分娩中的变化
　　CBG是血中的转运糖蛋白，主要由肝脏产生，与皮质醇、孕激素有较高亲和力，母血CBG主要来源于母体肝脏. 孕期高水平的雌激素刺激母体肝脏，使肝脏CBG合成释放增加. 母血CBG浓度从孕9 wk时开始以直线方式增加至18 wk. 至晚孕时，约为非孕期的2~2.5倍.

　　CBG属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，其结构同其他丝氨酸蛋白酶抑制剂相比较，有高度的同源性. a1胰蛋白酶，a1抗糜蛋白酶是正性急性期蛋白，因为他们的合成在炎症等急性期反应时增加. 从CBG 和a1蛋白酶结构抑制剂二者结构分析表明，CBG 可作为中性粒细胞，淋巴细胞弹性酶的底物，此酶可分解CBG 的碳末端，使CBG 分子量减少5 ku，破坏了CBG和皮质醇的结合特性，释出80%以上CBG 结合的皮质醇，促进抗炎物质到达炎症部位，发挥其抗炎作用. Hammond等［7-8］的体外研究也证实了这一点. Bartalena等［9］以肝胚细胞瘤（HepG2）细胞作为研究对象发现，IL6可抑制HepG2细胞系CBG的合成. 特发性早产发生前，母血各种细胞因子如IL6等可作为早产的预测指标.
　　雌激素是目前唯一已知可促进肝脏CBGmRNA， CBG高表达的因素. Evans等［10］发现，虽然雌激素可通过雌激素受体刺激母体肝脏CBG的合成，然而当母血雌二醇浓度达到30 nmol/L时，这种作用将减弱. 这可能与母体肝脏雌激素受体数目有关.
　　3.3　三组间母血皮质醇/CBG比值的变化及其影响
　　皮质醇/CBG比值是粗略反映活性皮质醇的指标. 游离的或与清蛋白结合的皮质醇才有生物活性. 因为三组间母血CBG浓度基本保持恒定，故母血活性皮质醇水平变化与总皮质醇水平变化相似，说明母血皮质醇、CBG水平在早产启动中无显著变化. 进入难免早产后，母血活性皮质醇浓度增加，是早产发生前的应激及分娩时应激共同作用的结果.
　　综上所述，孕期母体HPA 轴激活的阈值较高，在早产启动中的作用并不显著. 母血皮质醇水平与早产结局有关，可作为难免早产的标志和保胎疗效的判断指标.
【

参考文献

】
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　　［2］Roe CM， Leitch IM， Boura AL. Nitric oxide regulation of corticotropinreleasing hormone release from the human perfused placenta in vitro［J］. J Clin Endocrinol Metab，1996，81(2):763-769.

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　　［4］Smith R. Alternations in the hypothalamicpituitaryadrenal axis during pregnancy and placental clock that determine the length of parturition［J］. J Reprod Immunol， 1998，39(12):215-220.

　　［5］李霞，马庭元. 孕晚期、产时、产后孕妇体内激素的变化及其临床意义的研究［J］. 同济医科大学学报，1997，26(2):129-132.

　　［6］Chaim W， Mazor M. The relationship between hormones and human parturition［J］. Arch Gynecol Obstet， 1998， 262 (12):43-51.

　　［7］Hammond GL， Smith CL， Underhill CM， et al. Interaction between corticosteroid binding globulin and activated leukocytes in vitro［J］.Biochem Biophys Res Commun，1990，172(1):172-177.

　　［8］Hammond GL， Smith CL， Paterson NA， et al. A role for corticosteroidbinding globulin in delivery of cortisol to activated neutyphils［J］. J Clin Endocrinol Metab，1990，71(1):34-39.

　　［9］Bartalena I，Hammond GL， Farsetti A， et al. Interleukin6 inhibits corticosteroidbinding globulin synthesis by human hepatoblattomaderived(HepG2)cells［J］. Endocrinology，1993，133(1):291-296.

　　［10］Evans JJ， Sin IL， Duff GB， et al. Estrogeninduced transcortin increase and progesterone and cortisol interactions: Implications from pregnancy studies［J］. Ann Clin Lab Sci， 1987，17(2):101-105.