本文是一篇药学论文，本论文以来源广泛、价格低廉的脱氢枞胺、L-苯丙氨酸、二苯基乙二胺为底物，采用简单的步骤合成了可以进一步聚合的手性功能单体，增加了可识别对映体的范围和种类，手性识别效果显著。基于手性单体制备的手性聚合物结构稳定，对1-苯乙醇等四种苄醇对映体都表现出较好的手性拆分效果，对映体过量达到53%，并且该材料可以重复利用。
第一章 绪论
1.1 手性分子和对映体
手性（Chirality）是自然界中普遍存在的现象。组成生物体基本的氨基酸、糖类等都是手性的。当一个物体与另一个物体，如同左手和右手互为镜像，不能重合，这种现象称之为“手性”，这两个物体互相成为一组对映体（Enantiomer），如图1-1所示。分子结构中存在不对称碳原子、不对称硫原子、不对称磷原子、不对称硅原子[1, 2]（图1-2、1-3、1-4)，以及手性轴（图1-5）、手性面（图1-6）是分子手性形成的根本原因。
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1.2 手性药物
手性药物（Chiral Drugs）是指分子结构中存在手性因素，并具有药理活性的手性化合物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。药物分子在人体的作用受体或靶点是由手性结构的蛋白质和核酸等生物大分子组成的，对于不同空间结构的对映体药物，在效力、毒性等方面的表现会有所不同：大多数情况下，只有一种构型是有药效的，另一对映体无效或具有不同的药理药效，或是毒副作用。
普萘洛尔（Propranolol）为临床常用β受体阻断剂，是左旋和右旋异构体的混合物。研究表明S构型普萘洛尔对肾上腺β受体的阻断效果比R构型的阻断效果强约100倍，而R型具有抗氧化活性[3]。酮洛芬（Ketoprofen）是非甾抗炎药（NSAID），其通过抑制前列腺素合成，用于镇痛及抗炎，有学者发现，口服相同剂量S-酮洛芬与口服外消旋酮洛芬相比，前者的镇痛作用是后者的两倍[4, 5]。布比卡因（Bupivacaine）是一种新型长效局部麻醉剂，其左旋构型的肾毒性显著小于右旋布比卡因[6]。S-氯胺酮（S-Ketamine）是抵抗性抑郁症的常用药，近期研究表明，R型比S型氯胺酮体现出更强抗抑郁效果[7]。右美沙芬（Dextromethorphan）是一种中枢镇咳非处方药物，而左美沙芬具有镇痛麻醉作用[8]。沙利度胺（Thalidomide）又名“反应停”，是一种外消旋镇静剂，因其左旋构型的严重致畸作用而被禁用，近些年来多项研究发现，左旋沙利度胺在镇静以外其他方面，如免疫调节、抗血管生成、抗炎以及抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）取得了良好效果[9]。由此可知，大多数立体化学纯的对映体药物对比外消旋体，在如降低副作用发生概率、减少总给药剂量、增强治疗窗口、减少受试者之间的变异性[10]，以及更准确地估计剂量-反应关系等方面更具优势[11]。
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第二章 三种手性功能单体的合成及表征
2.3 三种手性功能单体的合成
2.3.1 (1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯乙二胺的合成
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(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯乙二胺的合成（图2-1）：参考文献[109, 110]，称取4.25 g（20 mmol）的(1S,2S)-1,2-二苯乙二胺置于100 mL单口烧瓶，加入二氯甲烷30 mL，冰浴搅拌15 min；称取6.52 g（42 mmol）甲基丙烯酸异氰基乙酯并将其缓慢滴入上述烧瓶，20 min滴加完全，期间保持冰浴搅拌；室温反应3 h，旋蒸除去溶剂，固体研磨用正己烷打浆，抽滤，正己烷洗涤滤饼（20 mL × 3），干燥；干燥后的固体用0.5 M的盐酸溶液打浆，抽滤，超纯水洗涤滤饼（20 mL × 3），滤饼用少量二氯甲烷溶解，无水MgSO4干燥过夜，减压旋蒸得到白色粉末9.10 g （产率87%）。样品分别用乙酸乙酯：石油醚（2:8，V/V）及二氯甲烷/正己烷（3:7，V/V）展开，碘蒸气显色，产物均出现一个点，且无拖尾。
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2.4 三种手性功能单体的表征
2.4.1 (1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯基乙二胺的表征
2.4.1.1 HPLC分析
(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯基乙二胺的HPLC色谱条件：色谱柱为C18-P（250 mm × 4.6 mm，5.0 µm）；流动相为乙腈：水=45:55（V/V）；检测波长为220 nm；流速为1 mL/min。如图2-4，经面积归一化法分析，产品纯度为97.7%。
在二苯基乙二胺的图谱中，波数3354 cm-1、3376 cm-1是伯胺基N-H伸缩振动的双峰，形成的氢键缔合峰为3340cm-1，3000 cm-1~3100 cm-1是苯环C-H伸缩振动峰，2883 cm-1是次甲基C-H伸缩振动峰，1600 cm-1左右是伯胺基N-H变形振动峰，1600 cm-1、1500 cm-1为苯环骨架特征峰，699 cm-1左右是单取代苯环面外变形振动。通过比对，伯胺基N-H伸缩振动的典型双峰消失，另外新产生的两个强的尖峰1719 cm-1、1638 cm-1，是酯基和酰胺的C=O伸缩振动，1571 cm-1是仲酰胺基C-N伸缩振动，1165 cm-1也说明了含有酯基C-O-C结构，由此可以充分证明合成了(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯乙二胺。
以甲基丙烯酸异氰基乙酯为原料，与(1S,2S)-二苯乙二胺的伯胺基进行酰化反应，经过纯化合成了(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯乙二胺单体。经高效液相色谱测定其纯度为97.7%，傅里叶红外光谱和核磁共振技术对其结构进行确证；以L-苯丙氨酸为原料，碱化得到L-苯丙氨酸钾盐，在冰浴条件下与甲基丙烯酸异氰基乙酯反应，酸化后萃取合成了功能单体甲基丙烯酸乙酯脲基-L-苯丙氨酸。经高效液相色谱测定其纯度为94.8%，核磁共振技术对其结构进行表征；以3-溴丙烯为原料，与提纯后的脱氢枞胺的伯胺基团发生取代反应，合成了N-二烯丙基脱氢枞胺单体。经硅胶柱层析得到高纯度的功能单体，用高效液相色谱测定其纯度为96.0%，核磁共振技术对其结构进行确证。制备的三种可聚合手性单体的制备方法简单，双键活性高，能与各种交联剂发生聚合反应，形成稳定的吸附材料。产品原料来源广泛，价格相对便宜。
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第三章 三种功能单体的手性识别能力 ............................... 25
3.1 前言 ................................................. 25
3.2 实验试剂与仪器 ............................... 25
第四章 手性聚合物的制备及其对外消旋体的拆分性能 .............................. 37
4.1 前言 ....................................... 37
4.2 实验试剂与仪器 ............................. 37
第五章 结论与展望 ............................... 56
5.1 结论 ...................................... 56
5.2 论文创新点 ............................... 57
第四章 手性聚合物的制备及其对外消旋体的拆分性能
4.3 实验部分
4.3.1手性聚合物制备 偶氮二异丁腈的精制：称取5.01 g粗品于50 mL乙醇，50℃搅拌30 min；趁热抽滤，滤液密封后静置于冰箱上层，过夜，结晶析出；抽滤，滤饼在35℃真空干燥，密封低温保存。
乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）的精制：取约50 mL EGDMA粗品（含BHT），用30 mL的5%氢氧化钠水溶液萃取3次，再用纯化水洗涤3次，无水硫酸镁低温干燥过夜，过滤后密封低温保存。
称取1.25 g二甲基亚砜、1.75 g甲醇、1.01g乙二醇二甲基丙烯酸酯、0.52 g (1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯乙二胺、0.51 g聚乙二醇400、10 mg偶氮二异丁腈，超声混合均匀，氮气吹扫3 min，搅拌65℃反应过夜，将白色聚合物碾碎，用甲醇洗去未反应的单体、溶剂等，烘干备用；对照组聚合物用0.50 g乙二醇二甲基丙烯酸酯代替手性单体，其他条件相同。
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第五章 结论与展望
5.1 结论
本论文合成三种手性功能单体，分别进行了手性识别能力研究，并依此制备了一种手性吸附材料，对材料的结构、热稳定性进行了表征，探究了其对外消旋体的选择性吸附性能。主要研究内容有：
（1）合成三种可聚合的手性功能单体：以甲基丙烯酸异氰基乙酯为原料，与(1S,2S)-二苯基乙二胺的伯胺基进行酰化反应，经过纯化合成了(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯基乙二胺单体。用高效液相色谱对其纯度进行分析，并利用傅里叶红外和核磁共振等手段对其结构进行确证；以L-苯丙氨酸为原料碱化得到L-苯丙氨酸钾盐，与甲基丙烯酸异氰基乙酯反应，合成了功能单体甲基丙烯酸乙酯脲基-L-苯丙氨酸。用高效液相色谱对其纯度进行分析，并利用核磁共振技术对其结构进行表征；以3-溴丙烯为原料，与提纯后的脱氢枞胺的伯胺基发生取代反应，经过硅胶柱层析得到N-二烯丙基脱氢枞胺单体，用高效液相色谱对其纯度进行分析，并利用核磁共振技术对其结构进行确证。合成条件温和、后处理简单，所有得到的手性单体纯度较高。
（２）手性识别能力研究：采用核磁共振手性溶剂化试剂法分别以(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯基乙二胺、甲基丙烯酸乙酯脲基-L-苯丙氨酸、N-二烯丙基脱氢枞胺为主体分子，以CDCl3为溶剂，探究了手性识别能力，结果表明：(1S,2S)-二甲基丙烯酸乙酯脲基-二苯基乙二胺对等糠偶姻、扁桃酸等9种对映体具有明显的识别识别能力，其中对缬沙坦的识别效果最好，化学位移差（ΔΔδ）达到24.0 Hz，而对那氟沙星、布比卡因等几乎没有识别效果；甲基丙烯酸乙酯脲基-L-苯丙氨酸对那氟沙星、布比卡因等5种对映体有识别能力，其中对α-萘乙胺的识别能力最好，化学位移差（ΔΔδ）达到29.0 Hz；N-二烯丙基脱氢枞胺对樟脑磺酸、4-(三氟甲基)-扁桃酸、α-环己烷扁桃酸具有识别能力，其中对α-环己烷扁桃酸识别能力显著，化学位移差（ΔΔδ）达到25.5 Hz，而对联萘酚、缬沙坦没有识别效果。合成的三种手性单体，手性识别范围均所扩大。
参考文献（略）