关于红景天苷及其类似物的合成

　　　　　　　　 作者：邓梅，吴振刚，刘雪英，孙晓莉

　　【Abstract】 AIM: To search a new method for the synthesis of salidroside and its analog. METHODS: Salidroside and its analog were prepared from 2(4hydroxyphenyl)acetic acid by acylation，reduction，glucosidation and alcoholysis， The total yields were 63% and 67%， respectively. RESULTS: The new method shortened the reaction steps and increased the yield， and the reaction condition was mild， and the manipulation was simple. CONCLUSION: The method employed in this study is feasible.
　　【Keywords】 salidroside；salidroside analog
　　【摘要】目的： 寻找一种合成红景天苷及其类似物的新方法. 方法： 以对羟基苯乙酸为原料，经乙酰化、还原、糖苷化、醇解反应合成了红景天苷及其类似物，总收率分别为63%， 67%. 结果: 本实验缩短了反应步骤，提高了产率，且反应条件温和，操作简单易行. 结论： 本方法合成红景天苷及其类似物切实可行.
　　【关键词】 红景天苷；红景天苷类似物
　　0引言
　　
　　红景天苷(Salidroside)为景天科植物红景天的主要有效成分，具有抗缺氧、抗疲劳、抗微波辐射、抗衰老、活血化淤、抗病毒、抗肿瘤、兴奋中枢神经和调节内分泌等药理作用［1-2］. 李国青等［3］以对羟基苯乙酸乙酯为原料，经苄基化、还原、成苷、脱保护基等步骤合成了红景天苷. 张三奇等［4］以对溴苯酚为原料经烯丙基化、环氧化、苷化和脱烯丙基等步骤合成了红景天苷. 张莲姬等［5］以对羟基苯乙酸为原料经苄基化、酯化、还原、苷化、脱保护等步骤合成了红景天苷. 文献［6］报道：改变红景天苷分子中糖的种类，可以改变其药理作用. 因此我们设计将红景天苷中的葡萄糖换成半乳糖，以考察其与红景天苷药理作用的差异. 本文报道了红景天苷及其类似物的合成.
　　1材料和方法
　　1.1材料熔点用XRC1型显微熔点测定仪测定（温度计未校正）. 红外光谱用FTIB8400S型红外光谱仪测定，采用KBr压片法. 核磁共振谱由Avancf300型核磁共振波谱仪测定，TMS为内标. 四乙酰溴代葡萄糖糖、四乙酰溴代半乳糖参考文献［7］的方法合成；其他试剂均为国产分析纯或化学纯.
　　1.2方法合成路线如下：
　　对乙酰氧基苯乙酸的合成(1)： 1.52 g（10 mmol）对羟基苯乙酸加入到5 mL乙酸酐中，室温搅拌下，滴加一滴浓h3SO4，继续反应5 min，将反应液倒入20 mL冰水中，慢慢析出白色固体. 用少量水洗白色固体，乙酸乙酯重结晶，得产物1.44 g，产率95%，mp 87~88℃. 1HNMR（CDCl3）δ: 2.28（s，3H，CH3||OC-）， 3.57(s，2H，Ch3)，7.04(d，J=8.3Hz，2H，ArH)，7.28（d，8.2 Hz，2H，ArH），10.65（s，1H，COOH）.
　　对乙酰氧基苯乙醇的合成(2)： 将0.45 g（12 mmol）NaBH4加入到20 mL无水THF中，室温搅拌下10 min内缓慢滴加20 mL溶有1.94 g（10 mmol/L）化合物（1）的THF溶液，搅拌至无气体产生. 0℃下将20 mL溶有1.27 g（10 mmol/L）I2的THF溶液30 min内滴加入反应体系，滴加完毕0℃下继续搅拌1 h. 缓慢加入5 mL 3 mol/L的HCl，混合液用乙醚（30 mL×3）萃取，醚层依次用3 mol/L的NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥. 减压蒸除溶剂，残留物用石油醚：乙酸乙酯（2∶1）重结晶，得白色固体1.52 g，产率 83% ，mp 101～102℃. 1HNMR（CDCl3）δ: 2.25（s，3H，CH3||OC-），2.48(s， 1H， OH)， 2.75～2.79(t，2H，Ch3)， 3.70～3.74(t，2H，Ch3O)， 6.98～7.18（m，4H，ArH）.
　　
　　1(4羟基)苯乙基βD吡喃葡萄糖苷(红景天苷)的合成(3)： 1.80 g（10 mmol/L）化合物（2）溶于40 mL无水Ch3Cl2，加入2.74 g（10 mmol/L）干燥的Ag2CO3和3 g粉末状4分子筛，室温下加入6.62 g（15 mmol）四乙酰溴代葡萄糖，室温避光反应过夜. 过滤，滤饼用适量Ch3Cl2洗涤，合并滤液，依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，将得到的糖浆状物质溶于40 mL无水甲醇中，加入0.2 g甲醇钠，室温下搅拌4 h，醋酸调pH值至6左右，减压蒸去溶剂，柱层析分离（氯仿∶甲醇 = 5∶1），得白色固体2.41 g，产率80%. mp 158～159℃（文献mp 159～160℃） IR（KBr）νcm-1： 3265，1626，1602；13CNMR（CD3OD）δ:36.4（ArCh3）；70.3(Ch3O)；61.4(6′)，70.7(4′)，73.7(3′)，76.4(2′)，76.7(5′)，102.9(Glc1′)；114.9(2)，129.5(2)，129.6，155.3(Ar).
　　1(4羟基)苯乙基βD吡喃半乳糖苷的合成(4) ： 用四乙酰溴代半乳糖代替四乙酰溴代葡萄糖，用合成化合物（3）同样方法合成化合物（4）. 产物为白色固体，产率84%. mp 54～55℃；IR（KBr）νcm-1：3268，1630，1609；13CNMR（CD3OD）δ:35.0（ArCh3）；69.0(Ch3O)；61.1(6′)，70.7(4′)，71.2(3′)，73.6(2′)，75.2(5′)，103.6(Gal1′)；114.8(2)，129.5(3)，155.3(Ar).
　　2结果
　　本文以对羟基苯乙酸为起始原料，经对羟基进行乙酸化保护，进而将羧基还原为羟基，分别与四乙酰溴代葡萄糖和四乙酰溴代半乳糖缩合，最后脱保护，分别以63%， 67%的总产率合成得到了红景天苷及其类似物，并对其进行了结构表征，证实了其结构.
　　3讨论

　　文献报道的红景天苷（3）的合成，路线长、产率低，特别在脱保护的反应中需要加氢，操作繁琐. 在参考文献［8-11］的基础上，本文以对羟基苯乙酸为原料经乙酰化、还原、苷化醇解三步反应即可得到红景天苷，缩短了反应步骤，且前两步优化了纯化方法，避免了繁琐的柱层析，降低了成本. 用同样的方法我们合成了红景天苷类似物（4）. 关于化合物（3）和（4）的药理作用考察正在进行中.

参考文献

　　［2］ 顾艳丽，王东凯，陈修毅，等. 红景天研究进展［J］. 中国医药学报，2003，18（9）:560-561．

　　［3］ 李国青，李展. 红景天苷合成方法的改进［J］. 中国药物化学杂志，1996，6（2）:136-137．

　　［4］ 张三奇，尚刚伟，李中军，等. 合成红景天苷的新途径［J］. 中国药物化学杂志，1997，7（4）:256-257．

　　［5］ 张莲姬，李雪梅，田官荣．红景天苷的合成［J］. 延边大学学报，2002，28（2）:97-98.

　　［6］ 蔡溱，石力夫，姚斌，等. 红景天苷及其衍生物体外清除自由基作用的研究［J］. 中国现代应用药学杂志，2005，22（2）:114-116.

　　［7］ Furniss BS， Hannaford AJ， Smith PW， et al. Textbook of practical Organic Chemistry［M］. 6th ed. New York: United States with John Wiley && Sons， 1989:647-648.

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　　［10］ Li H， Li Q， Cai MS， et al. sec. Synthesis of galactosyl and lactosyl derivatives as potential antimetastasis compounds［J］.Carbohydr Res， 2000，328:611-615.

　　［11］ 谢予朋，赵毅. (4苄氧基苄基)2，3 –二O苄基βD吡喃葡萄糖苷的合成［J］. 化学通报，2006，2:119-122.