关于不同剂量立普妥对高龄冠心病患者血脂及安全性影响

　　　　　　　　　　 作者：万大国　张卫国　曾秋棠

【摘要】 目的： 探讨不同剂量立普妥对高龄冠心病患者进行强化降脂治疗的疗效和安全性. 方法： 对72例高龄冠心病患者(≥75岁)随机分为治疗组和对照组，加用不同剂量立普妥治疗. 治疗组35例，每日睡前口服立普妥30 mg；对照组37例，每日睡前口服立普妥10 mg；对照组患者在服药5 wk后如血脂水平未能达到有效标准者，增加立普妥剂量至30 mg，每日睡前口服，以上病例均服药15 wk. 结果： 立普妥治疗后，治疗组与对照组比较对降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）有显著性效果(P＜0.01)，且治疗组发生非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管重建、冠心病死亡者较对照组减少，差异有统计学意义 (P＜0.05). 而且剂量的增加不会导致毒副作用的增加（P&>0.05）. 结论： 对于高龄冠心病患者，立普妥30 mg/d较10 mg/d能更有效地使LDLC， TC达标，同时对降低三酰甘油（TG），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）也具有较好的效果，明显减少主要心血管事件的发生，不良反应无明显增加.
【关键词】 立普妥；冠状动脉疾病；老年人；血脂；安全
　　【Abstract】 AIM: To evaluate the efficacy and safty of lipitor at different doses for the treatment of senile patients with coronary heart disease. METHODS: Seventytwo patients(≥75 years old) with coronary heart diseases were randomized into therapy group and control group. In therapy group（n=35）， lipitor 30 mg/d was orally administered before sleeping， and in control group (n=37) lipitor 10 mg/d was given in the same way . The total treatment lasted 15 weeks. The dosage was risen to 30 mg/d in control group for those who did not reach the control serum level after 5week treatment. RESULTS: After 15week treatment， the levels of total cholesterol (TC) and low density lipoprotein cholesterol (LDLC) in therapy group decreased remarkedly as compared with control group (P＜0.01). The incidence of nonlethal myocardial infarction， unstable angina pectoris， cardiac death， and vascular reaonstruction in therapy group also declined (P＜0.05 vs control group). No more side effects of lipitor were seen after it had risen to 30 mg/d for 15 weeks (P&>0.05). CONCLUSION: Lipotor 30 mg/d is superior to lipotor 10 mg/d in reduction of TC， LDLC， TG and increase of highdensily lipoprotein cholesterol (HDLC). The side effects of lipitor 30 mg/d were mild and similar to 10 mg/d. 30 mg/d lipitor is efficacy and safe for the senile patients with coronary heart diseases.
　　【Keywords】 lipitor; coronary disease; aged; blood lipid; safety
　　0引言

　　大量研究证实，血脂异常是冠心病最重要的危险因素之一，积极的调脂治疗能明显减少急性冠脉事件的发生，显著降低冠心病的病死率［1］. 立普妥（阿托伐他汀钙）是羟甲基戊二酰辅酶Ａ（HMGCoA）还原酶抑制剂，作为强效的他汀类调脂药，它能降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）及三酰甘油（TG）水平，且使高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平升高，从而改善冠心病患者预后，显著降低主要心血管不良事件的发生，减少冠心病死亡率. 其降脂疗效、安全性和多效性已得到公认［2］. 但国内对高龄冠心病患者使用较大剂量立普妥强化降脂治疗的剂量、疗效及安全性的研究较少，在治疗中，高龄冠心病患者面临他汀类治疗不足的问题［3］. 我们采用不同剂量的立普妥对72例≥75岁高龄冠心病患者进行治疗，对其疗效及安全性进行评价.
　　1对象和方法
　　1.1对象
　　72例均为郑州大学第二附属医院心内科200502/200605住院≥75岁高龄患者，同时符合以下条件之一：①曾有明确心肌梗死病史；② 冠状动脉造影证实冠心病；③ 至少1次胸痛时心电图≥2个相邻导联ST段压低≥0.1 mV；④ 曾行平板运动试验阳性或动态心电图发现动态缺血改变. 男38例，女34例，平均77.8±2.4岁. 血脂异常符合以下标准:TC≥5.2 mmol/L；LDLC≥3.12 mmol/L；TG≥1.70 mmol/L；HDLC≤1.04 mmol/L，且能除外由肝肾及内分泌疾患引起的继发性血脂异常［4］. 所有患者受试前至少4 wk内未服用任何调脂药.
　　1.2方法
　　将72例患者随机分为治疗组与对照组. 治疗组与对照组均在治疗性生活方式改变(TLC)的基础之上，加用不同剂量的立普妥治疗. 治疗组35例，每日睡前口服立普妥30 mg，共15 wk. 对照组37例，每日睡前口服立普妥10 mg，共15 wk； 对照组患者在服药5 wk后如血脂水平未能达到有效标准者，增加立普妥剂量至30 mg每日睡前口服，共观察15 wk. 期间继续使用阿司匹林、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂等冠心病常规药物，停用其他降脂药. 立普妥为辉瑞制药有限公司生产，常规剂量为20 mg.
　　1.2.1观察指标
　　观察治疗前以及治疗后5， 15 wk血TG， TC， LDLC， HDLC的变化以及血尿素氮、血肌酐， CK， AST， ALT水平.
　　1.2.2治疗目标
　　根据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的成人高胆固醇血症检测、评估和治疗专家委员会第3项报告（Adult Treatment Panel Ⅲ，简称ATP Ⅲ）建议，将血脂控制到理想水平，即TC＜4.68 mmol/L，LDLC＜2.6 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，HDLC ＞1.04 mmol/L.
　　1.2.3疗效评定标准按中华人民共和国卫生部1998年颁发的《药物临床研究指导原则规定》判定，显效：TC下降＞20％，TG下降＞40％，HDLC升高＞0.26 mmol/L. 有效： TC下降10％～20％，TG下降20％～40％，HDLC升高0.10～0.26 mmol/L. 无效：未达到有效标准者.
　　统计学方法：计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，应用SPSS11.0统计软件处理.

　　2结果
　　治疗组因血ALT异常升高停药1例，冠心病死亡1例，因肝癌死亡1例，自行停药1例. 对照组因血ALT异常升高停药1例，冠心病死亡2例；至随访15 wk，治疗组有31例，对照组有34例；对照组5 wk后均无用药加量.
　　2.1各组随访治疗组能有效降低TC， LDLC水平，其效果明显优于对照组（P&<0.05）. 治疗组能有效升高HDLC水平，其效果优于对照组（P＜0.05）. 治疗组能有效降低TG水平（P＜0.05，表1）.表1两组口服立普妥5， 15 wk后与用药前血脂情况比较(略s)
　　2.2两组随访期间心血管事件发生情况治疗组总体心血管不良事件（非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、血管重建及冠心病死亡）的发生率明显低于对照组（P＜0.05，表2）.表2两组口服立普妥随访15 wk后心血管事件发生情况（略）
　　2.3不良反应的发生情况两组均未发生与药物有关的严重肾功能损害、横纹肌溶解症等并发症. 服药期间治疗组血ALT轻度升高（＜3倍）者较10 mg组增加，但差异无显著性（P＞0.05），均发生于服药5 wk内，在继续服药观察后恢复正常. 两组服药期间各发生1例血ALT明显升高（＞3倍）而停药（P＞0.05），其中治疗组1例发生于用药4 wk，对照组1例发生于用药12 wk，停药后均逐渐恢复正常. 两组肾功、CPK无明显变化，两组比较(P＞0.05，表3）.表3两组口服立普妥5， 15 wk后与用药前不良反应指标比较(略)
　　3讨论
　　大量的RCTs（大型、随机化、对照临床试验）证实，降低LDLC， TC， TG， 升高HDLC水平会使主要冠心病事件危险性降低. 因此只有维持较长时间的理想胆固醇水平，才能达到预防冠心病或稳定冠心病. 立普妥通过抑制肝脏HMGCOA还原酶及上调肝细胞LDL受体，降低血TC， TG和LDLC，对HDLC也有轻度升高作用. 立普妥不但有良好的调脂作用，还有稳定动脉粥样硬化斑块，缩小斑块，改善内皮功能，抗氧化作用，减少氧自由基对心肌的损伤，甚至还有降血压、抗心律失常等作用［2］. 目前临床医生对于高龄冠心病患者使用较大剂量立普妥治疗顾虑重重，其中一个重要原因是临床医生担心不良事件的发生和药物相互作用导致的不良反应的增加［5］. 本研究结果显示高龄冠心病患者不同剂量立普妥治疗15周不良反应无明显差异，均未发现肾功能、血CPK异常升高，未见横纹肌溶解症等严重不良事件. 立普妥引起血ALT升高均为一过性，无须停药，观察后恢复正常. 两组各有1例肝功能异常升高（＞3倍），停药后恢复. 提示高龄冠心病患者在服用立普妥期间应定期监测血ALT. 本研究虽未发现横纹肌溶解症及其他肌病，对于高龄冠心病患者仍应监测CPK，以期早期发现可能存在的肌病.
　　
　　本研究结果提示，高龄冠心病患者长期使用较大剂量的立普妥，有更好的降脂效果，显著降低不良心血管事件，严重不良反应发生率与常规剂量比较未见显著增加. 在定期监测ALT， CPK的情况下，我国75岁以上高龄冠心病患者可以使用较大剂量（30 mg/d）立普妥，以取得更好的疗效.
【参考文献】
　　［1］陈国伟. 血脂异常与冠心病［J］. 中国实用内科杂志，2004，(5):261-262.

　　［2］赵水平. 急性冠状动脉综合征患者应尽早服用他汀类药物［J］. 中华心血管病杂志，2004，32(11)：961-962.

　　［3］Gaw A. The care gap: Underuse of statin therapy in the elderly［J］. Int J Clin Pract，2004，58：777-785.

　　［4］叶任高，陆在英. 内科学［M］. 6版. 北京： 人民卫生出版社，2004:272-273.

　　［5］Doser S， Marz W， Reinecke MF， et al. Recommendations for statin therapy in the elderly［J］. Internist (Berl)， 2004，45:1053-1062.