作者：袁国跃， 周丽斌 陈名道
【摘要】 目的： 研究葡萄糖耐量受损(IGT)、新诊断的2型糖尿病人群1相胰岛素分泌功能。方法： 选择正常健康人28例、IGT者31例、新诊断的2型糖尿病患者31例，均行口服75 g葡萄糖耐量试验和减少样本数的Bergman微小模型技术结合静脉葡萄糖耐量试验(FSIGTT)，分别用胰岛β细胞功能指数(HBCI)，ΔI30/ΔG30及急性胰岛素反应(AIR)评估胰岛β细胞功能，AIR用减少样本数的Bergman微小模型技术结合FSIGTT检测;同时测定受试者的体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)，检测空腹状态下血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c)等生化指标。结果： (1) 2型糖尿病组的AIR[27.4(-2.5～76.5)mU/L]显著低于正常组(270.5±128.3) mU/L及IGT组(213.3±154.4)mU/L(P&<0.01)，正常组与IGT组之间无显著差异。(2) 2型糖尿病组的ΔI30/ΔG30(1.1±0.6)，HBCI(3.8±1.0)显著低于正常组(分别为2.7±0.9，4.2±1.0)及IGT组(分别为2.5±1.0，4.9±1.7)(P&<0.01)，而后两组间ΔI30/ΔG30，HBCI均无显著差异。(3) AIR与ΔI30/ΔG30，HBCI，胰岛素，BMI显著正相关(P&<0.05～P&<0.01)，与血糖、年龄、HbA1c、胰岛素敏感指数(SI)显著负相关(P&<0.05～P&<0.01)。在校正年龄、BMI后，与ΔI30/ΔG30，HBCI、胰岛素(30，60，120，180 min)仍显著正相关，与各时间点血糖，HbA1c显著负相关。(4)以AIR为应变量，其他变量为自变量作多元逐步回归，有BMI，ΔI30/ΔG30进入最后的方程(r2=0.656， P&<0.01)。结论： 新诊断的2型糖尿病人群AIR显著降低，而HBCI、特别是ΔI30/ΔG30与AIR有着很好的相关性，是用来评估新诊断的2型糖尿病人群胰岛素分泌功能的较为简易的方法。
【关键词】 糖耐量受损; 2型糖尿病; 急性胰岛素反应
[Abstract] Objective: To study firstphase insulin secretion in subjects with impaired glucose tolerance(IGT) and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus(DM).Methods： A total of 90 subjects[twentyeight normal control(NC) subjects， 31 patients with impaired glucose tolerance(IGT)， and 31 patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus(DM)]underwent 75g oral glucose tolerance test and insulinmodified reduced sample number(n=12) of Bergman′s minimal model method with frequently sampled intravenous glucose tolerance test(FSIGTT).Insulin secretion was determined by Homa βcell function index(HBCI)， ΔI30/ΔG30 and acute insulin response(AIR)to glucose， respectively.Meanwhile the anthropometrical parameters including body mass index(BMI) and waist hip ratio(WHR) were evaluated and the serum lipid profile， plasma glucose， insulin and HbA1c levels were also measured. Results： (1) The AIR in DM group[27.4(-2.5-76.5) mU/L]was significantly lower than that in NC(270.5±128.3 mU/L) and IGT[213.3±154.4 mU/L]groups(P&<0.01)， and there was no significant difference between IGT and NC groups.(2) The ΔI30/ΔG30(1.1±0.6) and HBCI(3.8±1.0) in DM group were significantly lower than that in NC(2.7±0.9，4.2±1.0， respectively.) and IGT(2.5±1.0，4.9±1.7， respectively.) groups(P&<0.01)， and there was no significant difference between IGT and NC groups.(3) As to AIR level， it was positively correlated with ΔI30/ΔG30， HBCI， insulin and BMI.(P&<0.05～&<0.01)， and negatively correlated with glucose，age， HbA1c and insulin sensitivity index(SI)(P&<0.05～P&<0.01).After adjustment for BMI and age， ΔI30/ΔG30， HBCI and insulin remained positively correlated with AIR.Glucose and HbA1c remained negatively correlated with AIR .(4) In general multivariate regression， BMI and ΔI30/ΔG30 were significantly independent determinants for AIR(r2=0.656， P&<0.01). Conclusion： The AIR decreased in newly diagnosed type 2 DM group， and was positively correlated with HBCI， especially with ΔI30/ΔG30.It suggests that ΔI30/ΔG30 can be served as a clinical evaluation index of insulin secretion.
[Key words] impaired glucose tolerance; type 2 diabetes mellitus; acute insulin response(AIR)
2型糖尿病是一种以机体胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌功能减退为特征的异质性疾病。目前检测机体β细胞功能的方法很多，其中高葡萄糖钳夹技术被认为是“金标准”。但其因技术复杂、费用高且取血次数较多，患者不易配合，因而一般仅用于小样本的科研。微小模型技术由Bergman等建立，经不断改良，采血次数已减少为目前的12次，较钳夹技术相对简单，由此得到的反映胰岛β细胞功能的急性胰岛素反应(AIR)与被称为“金标准”的高葡萄糖钳夹技术有着非常好的相关性，在国际上已被广泛认可[1]，但国内仅有少数单位开展。目前国内大多用其他一些简单的检测指标，如胰岛β细胞功能指数(HBCI)，ΔI30/ΔG30等来评估胰岛β细胞功能，鲜见有用AIR来评估正常、糖耐量受损(IGT)、新诊断的2型糖尿病人群胰岛β细胞的分泌功能，也未见有关AIR与HBCI，ΔI30/ΔG30等相关性的研究报道。本文应用Bergman微小模型技术对正常、IGT、新诊断的2型糖尿病患者胰岛β细胞1相胰岛素分泌功能进行了评估，以揭示胰岛β细胞分泌功能紊乱在2型糖尿病发生发展过程中的作用，并分析了其与HBCI，ΔI30/ΔG30等指标的相关性，以探讨在我国人群中用HBCI，ΔI30/ΔG30等在临床上评估胰岛分泌功能的使用价值。
1 对象和方法
1.1 对 象
所有研究对象均来自瑞金医院门诊。根据1999年WHO诊断标准 ，选择糖耐量损伤(IGT)者31例(男16，女15例)，年龄15～69岁;新诊断的2型糖尿病患者31例(男16 例，女15例)，年龄14～72岁。所有患者均为门诊初诊且未接受过任何治疗措施者，包括饮食、运动及药物治疗，且无高血压和其他心血管疾病，女性育龄患者如服用避孕药者除外。另选择正常健康人28例(男13例，女15例)作为对照组，年龄17～66岁。
1.2 方 法
受试者行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和减少样本数的静脉葡萄糖耐量试验(FSIGTT)，两项试验先后进行，间隔3天以上，试验前戒烟酒1周，并于试验前3天保持相对稳定的饮食摄入，碳水化合物摄入量维持在250 g/d以上。测试前由同一人测量受试者的身高、体质量、腰围及臀围，并计算体质量指数[BMI=体质量/身高2(kg/m2)]和腰臀比(WHR)。胰岛β细胞功能指数HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)，ΔI30/ΔG30=(30 min胰岛素-0 min胰岛素)/(30 min血糖-0 min血糖)。
FSIGTT试验：受试者在试验前夜20：00 起禁食，次晨7：00—8:00于双侧肘前静脉留置静脉套管针。埋管后，静卧15～30 min，于第0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90和180 min各时相抽血2～3 ml，以测葡萄糖和胰岛素，并于0时相在2 min内快速推注50%的葡萄糖液(300 mg/kg)，第20 min时于1 min内缓慢推注入胰岛素(Actrapid)0.03 U/kg。所有标本于FSIGTT试验结束后统一迅速离心，血清于-20℃保存，血糖于离心分离血浆后立即测定(己糖酶法)，胰岛素则于1周内测定(放免法，试剂盒购于上海市生物制品研究所，批内CV&<4.2%，批间CV&<7.6%)。以FSIGTT中推注葡萄糖后0～10 min内基线以上胰岛素曲线下面积表示机体对葡萄糖负荷后的AIR。将FSIGTT试验中各时相测得的血糖与胰岛素值输入由Bergman教授赠送的MINIMOD计算机软件包，计算出反映胰岛素敏感性的胰岛素敏感指数(SI)。
1.3 统计学处理
所有数据处理分析均应用SPSS11.5软件。各组间数据的比较用单因素方差分析及协方差分析，对AIR与年龄、BMI、WHR、各糖脂代谢等指标的相关性采用简单相关分析、偏相关分析和多元逐步回归分析。
2 结 果
2.1 一般临床资料比较
如表1所示，3组间年龄、性别构成比差异无统计学意义;与正常对照组相比，IGT组、2型糖尿病组的腰围，BMI，WHR均大于前者(P&<0.01)，IGT组的腰围、BMI高于2型糖尿病组(P&<0.01，P&<0.05)，但这两组间WHR差异无统计学意义;IGT组、2型糖尿病组收缩压高于正常对照组(P&<0.01，P&<0.05)，而IGT组和2型糖尿病组之间差异无统计学意义;3组间舒张压差异也无统计学意义。表1 正常对照组、IGT组和2型糖尿病组的临床资料
2.2 临床生化资料比较
如表1所示，IGT组和2型糖尿病组的三酰甘油(TG)显著高于正常对照组(P&<0.01，P&<0.05)， 而前两者间差异无统计学意义;IGT组高密度脂蛋白(HDL)低于正常对照组(P&<0.05)， 正常对照组与2型糖尿病组及IGT组与2型糖尿病组间差异均无统计学意义;各组间总胆固醇(TC)，载脂蛋白A(apoA)，载脂蛋白B(apoB)，脂蛋白A(Lpa)，低密度指蛋白(LDL)差异也无统计学意义。
2.3 各组间血糖、胰岛素水平的比较
如表2所示，与正常对照组和IGT组相比，2型糖尿病组的餐前血糖(FBG)，餐后血糖(PBG)均高于前两者(P均&<0.001)，但前两者之间FBG差异无统计学意义，PBG差异有统计学意义(P&<0.01)。表2 各组间口服葡萄糖耐量试验结果的比较 与正常对照组比较， a：P&<0.01 ;与IGT组比较， b：P&<0.01 如表3所示，IGT组和2型糖尿病组的空腹胰岛素(FINS)高于正常对照组(P&<0.01， P&<0.05)，但IGT组、2型糖尿病组间此值差异无统计学意义;IGT组和2型糖尿病组的餐后两小时胰岛素(PSI)均高于正常对照组(P&<0.01)， 且IGT组的PSI也高于2型糖尿病组(P&<0.01);葡萄糖刺激后，正常糖耐量人群(NGT)胰岛素分泌在1小时达到高峰，而IGT，2型糖尿病人群胰岛素达到高峰的时间为120 min，到180 min尚未恢复到正常。表3 各组间胰岛素释放试验结果的比较中位数(四分位间距)，
2.4 各组间胰岛β细胞功能指数、ΔI30/ΔG30及AIR的比较
先将各组 HBCI，ΔI30/ΔG30，AIR经自然对数转换以符合正态分布。如表4所示，2型糖尿病组的AIR，ΔI30/ΔG30，HBCI均显著低于正常组及IGT组(P&<0.01)，后两组间AIR，ΔI30/ΔG30，HBCI差异均无统计学意义。在校正年龄、BMI后， 2型糖尿病组的AIR，ΔI30/ΔG30，HBCI仍显著低于正常组及IGT组(P&<0.01)。如表1所示正常对照组的SI显著高于IGT组及2型糖尿病组(P&<0.01)，后两组间差异无统计学意义，在校正年龄，BMI后，正常对照组SI仍显著高于后两组(P&<0.01)。表4 各组间的胰岛β细胞功能指数、△I30/△G30、急性胰岛素反应的比较
2.5 AIR和各临床指标间的相关性
将HBCI，ΔI30/ΔG30，AIR，TG，各时间点胰岛素等经自然对数转换后符合正态分布。简单相关分析显示AIR与ΔI30/ΔG30(r=0.711， P&<0.01)，HBCI(r=0.672， P&<0.01)，各时间点(0，30，60，120，180 min)胰岛素(r=0.369，0.7895，0.676，0.594，0.383， P&<0.01)，BMI(r=0.431， P&<0.01)显著正相关。与血糖(r=-0.798，-0.684，-0.712，-0.406，-0.397， P&<0.01)、年龄(r=-0.282， P&<0.05)，HbA1c(r=-0.578，P&<0.01)，SI(r=-0.323， P&<0.05)显著负相关。与血脂、血压等无显著相关(P&>0.05)。在校正年龄，BMI后，与ΔI30/ΔG30，HBCI，胰岛素(30，60，120，180 min)仍显著正相关，与各时间点血糖值、HbA1c显著负相关(P&<0.05或P&<0.01)。以AIR为应变量，血糖、胰岛素、年龄、BMI、ΔI30/ΔG30，HBCI等为自变量作多元逐步回归，有BMI、ΔI30/ΔG30进入最后的方程(r2=0.656， P&<0.01)。
3 讨 论
2型糖尿病是一种以机体胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌功能减退为特征的异质性疾病。既往研究表明：葡萄糖刺激后，糖耐量正常(NGT)人群胰岛素分泌在30，60 min达到高峰，而IGT者和2型糖尿病人群其胰岛素高峰延迟到120 min左右，到180 min尚未完全恢复正常，本研究结果与之一致。
李光伟等[2]研究表明中国成年糖尿病发病呈两个阶段模式，在NGT进展到IGT阶段时，胰岛素抵抗起主要作用，在IGT进展到2型糖尿病阶段，胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能受损都起重要作用。在本研究中反映胰岛素敏感性的SI在IGT组和2型糖尿病组均显著下降，但反映胰岛素分泌功能的AIR，ΔI30/ΔG30，HBCI仅在2型糖尿病组显著下降，这一结果与之相符，也与洪洁等[3，4]研究结果一致。本研究胰岛素释放试验结果也显示：口服葡萄糖后，IGT组各时间点的胰岛素水平均显著高于正常对照组及2型糖尿病组;与正常对照组相比，2型糖尿病组在30，60 min胰岛素水平无明显改变，而120，180 min水平明显上升，这些也提示IGT阶段主要以胰岛素抵抗为主，而在IGT进展到2型糖尿病阶段胰岛素早期相分泌功能受损起着重要作用。
本研究简单相关分析显示AIR与ΔI30/ΔG30，HBCI、各时间点胰岛素、BMI显著正相关，与血糖、年龄、HbA1c，SI显著负相关，与血脂、血压等无显著相关。在校正年龄、BMI后，与ΔI30/ΔG30，HBCI、胰岛素水平仍显著正相关，与各时间点血糖值、HbA1c显著负相关;以AIR为应变量，血糖、胰岛素、年龄、BMI、ΔI30/ΔG30、HBCI等为自变量作多元逐步回归，有BMI、ΔI30/ΔG30进入最后的方程。由此可以看出，由Bergman微小模型技术结合FSIGTT得到的反映胰岛β细胞功能的指标AIR与ΔI30/ΔG30有着很好的相关性，因而在临床上可以推荐用ΔI30/ΔG30来反映胰岛素早期相的分泌功能。
综上所述，本研究观察到反映胰岛β细胞功能的HBCI、ΔI30/ΔG30及AIR在新诊断的2型糖尿病人群显著下降;HBCI，特别是ΔI30/ΔG30与AIR有着很好的相关性，是评估胰岛素分泌功能的简单易行的临床指标。
参考文献
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[2] 李光伟，王金平，陈 川，等.成人糖尿病发生模式的探讨[J].中华医学杂志，2001， 81(15): 914-917.
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[4] 洪 洁，顾卫琼，张翼飞， 等.上海地区肥胖糖调节受损者的胰岛素敏感性和1相胰岛素分泌功能研究[J].中华内分泌代谢杂志， 2006，22(4):347-350.