背景
随着癌症发病率和死亡率的逐年上升，癌症已经成为我国最主要的死亡原因之一，其中 60%以上的为消化系统肿瘤，而该系列疾病中又以胃、结直肠癌最为常见，已成为非常重要的危害公共健康的问题。陈万青教授 2015 年在 CA：ACancer Journal for Clinicians 杂志上发表了《Cancer Statistics in China,2015》，展示了我国癌症的最新发病率、死亡率和生存率预计值及主要癌症的变化趋势。其中，胃癌的发病率、死亡率高居第二位，仅次于肺癌。2012 年，有 95 万新发胃癌患者，且 72.3 万患者死于胃癌。过去十年中，尽管全球胃癌死亡率下降，然而在亚洲，胃癌的死亡率仍居高不下。在全部恶性肿瘤中结直肠癌的发病率位居第 5 位，其中每年新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万。相对其他的恶性肿瘤而言，结直肠癌的死亡率较低，每 10 万死亡人中因结直肠癌死亡的占 14 人，在因癌症死亡的病种里排在第 5 位。胃肠道的恶性肿瘤是我国最常见的消化道肿瘤，就总体而言其预后不良。目前，临床关注的重点及研究的方向仍是治疗的效果及预后。就我们所知的肿瘤发生的部位，临床病理分期，生长方式，组织学类型，转移的淋巴结及切除的量等肿瘤的生物学特征，和各种手术的方式及其他辅助性治疗等共同影响着预后，而研究者最新发现肿瘤的微转移，周围神经的侵犯，相关的肿瘤基因及其表达的产物甚至在人口统计学等方面同样也影响着预后。近年来，随着分子生物学、肿瘤基础性研究的进展，许多学者提出由于肿瘤组织中的分子生物学标志物特征的不同，对肿瘤的生物学行为及预后产生重要的影响。目前文献在胃癌及结直肠癌中相关分子生物学水平的研究较多，本论文收集了 120 例胃癌及结直肠癌手术患者的临床资料，分别就甘露糖受体在胃癌组织及 miRNA-1260b 在结直肠癌组织中的表达及与临床特征之间的关系进行研究，进一步分析其对癌症患者生存时间的影响，评价其在临床预后中的价值。我们将分二部分进行阐述。
第一部分，胃癌的发生发展涉及多个分子信号通路和多种细胞因子，他们参与了胃癌细胞凋亡抑制、增殖促进、周期调控以及胃癌侵袭迁移、血管生成等过程。最近的一项对胃癌患者的大样本研究发现，在胃癌组织中高表达表皮生长因子受体的患者的预后差，多因素分析表明，表皮生长因子受体可能是一个预后不良的独立因素。这些因子在胃癌中有特异性表达，可以作为标志物用于胃癌的诊断、治疗及预后，这为我们研究提供了新的思路。研究发现甘露糖受体（mannosereceptor，MR)作为一种免疫黏附分子，广泛分布于机体内的各种组织，已有研究证实甘露糖受体可能通过对机体所表达的不同量肿瘤相关抗原的识别，从而参与机体的肿瘤免疫、肿瘤转移以及肿瘤微环境中的免疫逃避等过程。现在已发现在胰腺癌、肝癌、乳腺癌和结直肠癌中甘露糖受体表达异常。我们推测可能与肿瘤的发生、发展相关，然而甘露糖受体在胃癌中的表达及临床价值尚未可知，此为我们研究的第一部分。第二部分，已为我们所公认的观点：结直肠癌的发生发展是一个多步骤、多基因突变和缺失的累加过程，涉及到癌基因、抑癌基因和错配修复基因以及一些修饰基因。但目前的研究仍未发现某个明确的病因所致。当前的相关的研究主要涉及到单个基因、蛋白或因子的功能或异常情况。自从 2003 年报导了第一个microRNA（miRNA）与结肠癌的研究至今，已经发现了超过 100 多个与结肠癌有关的 miRNA。其机制一般认为是如果 mRNA 的 3’端非编码区与 miRNA 完全互补，导致 mRNA 被特异性的切割、降解；如果 mRNA 的 3’端非编码区与 miRNA两者并没有完全的互补，则 mRNA 翻译被抑制。近年来，一些研究显示，结直肠癌的不同分期分型等临床特征与特定的 miRNA 表达谱有高度的相关性，提示深入的 miRNA 的研究有望揭开肿瘤的发病机制及预后判断。在对 miRNA-1260b（miR-1260b）的研究中我们发现，miR-1260b 在肾细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌组织等中均有异常的表达，且这种表达的异常与肿瘤的发生、发展密切相关。miR-1260b 在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中是否具有同样的作用，能否成为结直肠癌预后潜在的肿瘤标志物，这一假设为 miR-1260b 的研究提供了新的进一步探索的方向。
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前言
第一部分甘露糖受体在胃癌患者预后价值的研究
一、研究现状
目前全世界已经在胃癌的治疗方面取得了巨大的进步，但胃癌的发病率和死亡率仍在增加。胃癌中的风险因素，包括年龄(>60 岁)，生活方式(吸烟、饮酒、摄入硝酸盐或富含硝酸盐的食物)，幽门螺杆菌的感染，胃部疾病(Menetrier 病、自身免疫性萎缩性胃炎、肠上皮化生)、遗传学因素、个人或家族性的胃癌遗传史。在这些危险因素中，其中幽门螺杆菌感染是主要的危险因素，并且可能导致约 65%-80%的胃癌病例的发生[3]。CagA 毒力因子也可能通过慢性炎症导致胃癌潜在的发生[4]。相反，抗氧化剂，例如新鲜水果和蔬菜中包富含的维生素 A 和 C，典型的地中海式饮食以及绿茶被认为是保护因素，它们被认为与减少胃癌的发病率相关。雌激素也被认为是胃癌发生的保护因素[5]。
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2.影响胃癌预后的临床病理因素
2.1.影响胃癌预后的一般因素
年龄有研究称年龄大于60岁以上的老年人组的胃癌预后比其他年龄组的胃癌预后较好[6]。但 Kimdy 等[7]在对胃癌患者手术根治性切除的病例中观察到，老年组与其他年龄组相比预后没有差异。综合考虑其他病理等因素后，总体看来年龄对于胃癌的术后预后影响不大。年龄对于胃癌预后的影响的有关报道结果并不是完全一致。性别 Sato 等[8]的研究发现，在相同的条件下，女性胃癌患者预后较男性好。但大部分研究者普遍均认为，由于男性胃癌患者的发病率高于女性，且两者的构成比不同，所以性别对胃癌的预后影响不大[9]。肿瘤的大小有研究[10]表明，部分肿瘤其瘤体的大小对于胃癌患者的预后评估有重要的意义的，一般认为肿瘤的体积越大，病人的预后不良，是一个预后不良的独立指标。但也有部分报道认为，仅仅瘤体的大小对病人的预后影响不大。肿瘤部位部分报道认为胃癌的上部癌的比其他部位的预后较好，但有报道[11]发现，由于上部癌患者症状不明显、年龄高、且发现晚、具有一定的隐匿性的特点，相比其他部位的癌，总体预后较差。从目前的研究来看，有关影响胃癌预后的一般因素的报道仍无统一。
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第二部分 miRNA-1260b 在结直肠癌中预后价值的研究........... 29
1.资料与方法......29
2.结果.........33
3.讨论.........38
4.结论.........40
3、讨论
结直肠癌（CRC）主要是指结肠癌及直肠癌两种最常见的消化道恶性肿瘤。结直肠癌发病率及死亡率在消化系统肿瘤中仅次于胃癌、食管癌、原发性肝癌及影响消化系统的癌症[64]。大量分子及复杂的信号通路参与了结直肠癌的发生发展，其中包括癌基因激活、抑癌基因失活和表观遗传修饰[65]。目前，研究工作的重点在阐明 CRC 发病机制，并急需进一步探讨分子动力学及靶向定位 CRC 的分子异常。microRNAs(miRNAs)为内源性基因编码的小 RNAs（19-24 个核苷酸长度），miRNAs 与靶基因的 3’非翻译区（UTRs）互补结合，形成 RNA 诱导的沉默复合体（RISC），通过翻译或其它调节机制导致 mRNA 的降解，并抑制靶基因的表达[66]。miRNA 参与多种生物活动，包括细胞分裂、激素分泌，以及癌症的发生和发展[67]。超过 1000 种人类 miRNA 已被鉴定，且超过 50%的 miRNA 基因位于肿瘤相关染色体的易感性基因位点[68]。与正常组织相比，肿瘤组织中 miRNA的表达往往明显上调或下调。这种模式类似于癌基因或抑癌基因的作用。因此，肿瘤 miRNAs 分子参与恶性发展的多个过程，包括细胞分化、增殖、侵袭和转移[69]。通过查阅相关文献，我们发现 miR-1260b 在多种肿瘤中异常表达，提示它可能是一种致癌或抑癌 miRNA。据我们所知，miR-1260b 在结直肠癌组织中的表达仍不清楚。在最近的一项研究中，可以通过常规监测 miRNAs 来预测乳腺癌是否发生转移。Madhavan 等[70]人鉴定了一系列的 miRNAs，包括转移促进miRNAs 家族、以及致癌基因及肿瘤抑制 miRNAs，可作为乳腺恶性肿瘤的预后标志物。这些研究为我们探讨 miRNAs 作为 CRC 预后因子提供了一种新思路。
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结论
目前，随着分子生物学技术的发展，通过非侵袭性的检测血液中或组织中的核酸或蛋白变化可以发现潜在的肿瘤标志物(Tumor Marker)。但肿瘤的生物特性决定了肿瘤生长、浸润、转移及复发的行为，对于肿瘤发病机制的研究将有助于判断其预后，同时对肿瘤预后因素的研究也可为其病因研究提供参考方向。研究者们认识到如何将潜在生物标记物进行确证是最终将其转化为具有临床应用的重要前提，人们也一直在寻找更敏感的潜在的肿瘤生物标志物。医学发展的不断深入，肿瘤早期诊断率及手术切除率的提高，个体化治疗、辅助治疗及综合治疗的进展，患者的 5 年生存率较前已有了明显的改善，但我们一直没有放弃更敏感的肿瘤标志物的探寻。本论文分两部分，分别就对 120 例胃癌及结直肠癌手术患者的资料进行分析，研究甘露糖受体在胃癌组织中及miR-1260b 在结直肠癌组织中的表达水平，分别探讨其与肿瘤临床特征之间的关系，分析其对胃和结直肠癌症患者的生存时间的影响，评价其在临床预后中的价值。结果分别证实甘露糖受体及 miR-1260b 在胃和结直肠癌组织中高表达，这种高表达与相关临床病理特征相关，我们推测可能在肿瘤的发生、发展过程中起到促进作用，且高表达组患者的 DFS 与 OS 均明显短于低表达组患者，多因素回归分析表明，甘露糖受体及 miR-1260b 分别可作为胃和结直肠癌患者预后不良的潜在肿瘤标志物。新的潜在肿瘤标志物的提出，对我们探寻机制，指导治疗，改善预后，降低肿瘤患者的复发率和病死率有重要的意义。但由于本研究样本量相对较小、随访时间有限、且为回顾性分析、没有纳入其他潜在的相关预后等因素，尚需进一步研究来解决这些问题。
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参考文献（略）