前 言
精神分裂症是一种严重危害人类健康的重大精神疾病，终生患病率为 1%左右[1]，其防治一直是全球性医学难题[2]。幻听是 SZ 的主要症状之一，高达 60-90%的患者伴有幻听症状，并进一步引发严重的抑郁、功能丧失和行为失控。目前对幻听症状的主要治疗手段是抗精神病药物治疗，但其疗效无法令人满意，仍有 25%-30%的难治性 SZ 幻听患者对抗精神病药物治疗无效而迁延不愈[3, 4]，长期遭受幻听折磨，甚至导致自杀和伤人事件[5]。由于发病机制不清，在抗精神病药物治疗前无法对难治性 SZ 幻听患者进行筛查，使得将近 1/3 的患者不得不承担无效的药物治疗带来的不良反应和经济负担，最终导致治疗延误。因此，深入探究 SZ 幻听的神经机制具有重要的临床意义。早期针对幻听提出的理论包括：听觉皮层过度激活[6]、内部生成言语的归因错误[7, 8]、标记内部生成事件的伴随放电错误[9, 10]、插入式回忆紊乱[11]等。近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）对人脑结构及功能成像的研究最为广泛[12-15]，为临床研究 SZ 幻听的神经病理学机制提供了越来越多的客观证据。目前，国际幻觉研究联盟（International Consortium of Hallucination Research，ICHR）及多个研究团队关于 SZ 幻听的 fMRI 研究指出，SZ 幻听的神经机制错综复杂，涉及多种脑结构与功能改变，综合运用多模态 fMRI 技术，从多维层面阐释 SZ幻听的神经机制十分必要。但是，尽管前期的研究已经为 SZ 幻听积累了一定的神经影像学证据，研究策略、被试选择、分析方法等多方面的局限性导致上述 SZ 幻听的影像学证据的意义还十分有限，更不能应用于指导其诊疗的临床实践过程当中。因此，本课题拟综合运用静息态 fMRI 技术，通过脑血流（cerebral blood flow，CBF）及其复杂网络、rich club 组织与结构-功能耦联、静息态网络（resting statenetworks，RSNs）、局部与网络功能、有效连接（effective connectivity，EC）等多模态分析系统地探讨 SZ 言语性幻听的神经影像学基础，从而揭示其背后的神经机制，为这一严重的精神疾病的客观诊断与优化治疗提供有力支撑。
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文献回顾
提到精神疾病，最先让我想到的就是荷兰后印象派画家 Vincent Willem van Gogh（文森特....威廉....梵高，生于 1853 年 3 月 30 日），他是表现主义的先驱，对二十世纪的艺术产生了深远影响。Korenveld met kraaien（有乌鸦的麦田，图 1）是其创作于 1890 年 7 月的一幅油画，收藏于阿姆斯特丹梵高博物馆，我有幸于留学期间前往该博物馆参观并欣赏了这幅画作。在生命的最后阶段，他深受精神疾病困扰，于 1890年 7 月 29 日自杀，这幅作品中冷暖色调的鲜明对比、对现实事物的夸大扭曲、粗大的勾勒线条以及质感强烈的笔触等艺术表现形式可能反映了梵高当时的精神状态。或许正是精神疾病造就了一位艺术天才，然而，绝大多数患者更多的则是痛苦不堪。具体而言，根据最新的全球疾病负担分析，Lancet 与 N Engl J Med 报道称，全球疾病负担最为沉重的是精神与行为障碍，其伤残损失寿命年（years lived withdisability，YLDs）占总体负担的 22.7%[16, 17]，高于任何其他疾病分类（图 2A 与 B）；Lancet 进一步发表文章指出，精神分裂症（schizophrenia，SZ）是全球疾病负担的首要原因之一，在精神与物质相关障碍的 YLDs、减寿年数（years of life lost，YLLs）、伤残调整寿命年（disability-adjusted life years，DALYs）中均占据多数（图 2C）[1]。我国的 SZ 疾病形势同样紧迫，根据国家卫生和计划生育委员会最新公布的《中国卫生和计划生育年鉴》2016 卷，该病的平均住院日及医疗费用远超出其他疾病[18]，给患者及其家庭和社会带来沉重的负担。作为严重的精神卫生问题，SZ 是重要的公共卫生问题和较为突出的社会问题已经成为我国和国际社会的广泛共识。本病的公共卫生影响极其惊人，至今仍为精神病学领域的研究热点。
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正 文
实验一 精神分裂症言语性幻听言语监控、想象及产生功能障碍：脑血流及其复杂网络研究
作为全世界疾病负担的首要原因之一，SZ 是一种严重且复杂的精神疾病，全球患病率约为 1%[1, 19]。言语性幻听是 SZ 的一个特征性症状，容易慢性化并出现耐药[4]。揭示 SZ 言语性幻听背后的神经机制对于治疗这一严重的精神疾病具有重要的临床意义。在过去的十年中，由于现代功能神经影像学方法的进步，基于症状的研究已经为涉及 SZ 言语性幻听的脑区或网络改变提供了初步的认识。作为局部脑功能特征，CBF（脑血流）通常与脑代谢紧密联系，目前 ASL 就可以对它进行定量[114]。借助 ASL，近期的在体研究已经逐步揭示了一些神经精神疾病的病理生理学基础，包括额颞叶变性、阿尔茨海默病以及 SZ[115-117]。ASL 也已经成功地测量到对 tDCS或 TMS 临床反应较好的 SZ 言语性幻听患者中左侧听觉皮层与 Broca 区的 CBF 降低[57, 64]。更为重要的是，不同脑区的 rCBF 并非独立，现已发现同伦皮层区域之间的CBF 同时振动最高，并且 CBF 连接构成的功能网络与解剖连接或 FC 构成网络的网络特性相似[118]。最近，采用 ASL-CBF 数据的组水平 ICA，Kindler 等发现 SZ 患者DMN 中的 CBF 连接增强[119]。然而，SZ 言语性幻听的 CBF 及其连接仍不明了。SZ 言语性幻听患者 CBF 改变的脑区是否具有与其他脑区异常的 CBF 连接模式尚不清楚。在本实验中，采用 ASL从 CBF 及其连接的角度研究静息态下的 SZ 言语性幻听与非幻听患者的脑改变。
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1.1 材料
1.1.1 被试
本研究由第四军医大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会批准，所有参与者均提供了书面知情同意。被试分别来自我院门诊及当地社区，自 2011 年 5 月至 2013年 12 月累计 25 名 SZ 言语性幻听患者、25 名 SZ 非幻听患者、25 名健康对照（healthycontrols，HCs）纳入本实验，他们的人口学特征匹配。SZ 的纳入标准包括：（1）两位经验丰富的精神科医师根据 DSM 第四版修订版（DSM, Fourth Edition, TextRevision，DSM-IV-TR）对患者进行评估，用全部可用信息做出 SZ 的一致诊断；（2）评价扫描时的阳性与阴性症状量表（Positive And Negative Syndrome Scale，PANSS）积分（≥ 60）[120]；（3）言语性幻听患者是指在过去四周内每天至少有一次言语性幻听，其严重性用幻听量表（Auditory Hallucination Rating Scale，AHRS）[121]评估，未曾或过去两年内未经历幻听的患者为非幻听组；（4）被试为右利手且他们的生物学父母为汉族人。下述排除标准适用于所有组：（1）患有其他轴 I 或 II 精神疾病；（2）接受了 rTMS、tDCS、ECT 或行为学治疗；（3）明显的神经病或系统性疾病；（4）之前 30 天内诊断为物质滥用或之前六个月内诊断为物质依赖；（5）怀孕以及 MRI检查禁忌症，包括体内安装心脏起搏器或其他金属植入物；（6）MRI 扫描中头动大于 3.0 mm 和/或 3.0°。言语性幻听与非幻听患者既包含首发未经治疗的 SZ 患者、又包括非首发入组前接受了抗精神病药物治疗的 SZ 患者。通过广告从当地社区招募HCs，前驱期问卷（Prodromal Questionnaire）[122]用于确认 HCs 中没有任何精神病症状。他们同样由这两名精神科医师评估，患者组的剔除标准同样适用于 HCs。样本的人口学与临床特征描述见表 1-1。
1.1.2 仪器设备
实验中使用的主要仪器为 3.0 T 西门子 Magnetom Trio Tim 成像系统与 8 通道相控阵头线圈（德国埃朗根）。
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实验三 首发精神分裂症言语性幻听信息滤过....54
3.1 材料 ............55
3.2 方法 ............55
3.3 结果 ............57
3.4 讨论 ............63
实验四 首发精神分裂症言语性幻听言语启动的网络功能缺陷：局部功能与功能连接研究............67
4.1 材料 ............68
4.2 方法 ............69
4.3 结果 ............70
4.4 讨论 ............81
实验五 首发精神分裂症言语性幻听丘脑-听觉皮层-海马连接信息流异常：有效连接研究............85
5.1 材料 ............87
5.2 方法 ............87
5.3 结果 ............89
5.4 讨论 ............92
实验五 首发精神分裂症言语性幻听丘脑-听觉皮层-海马连接信息流异常：有效连接研究
尽管 SZ 言语性幻听的神经认知与神经生物学机制在很大程度上尚不清楚，但是包括我们前期研究[36, 53]以及实验一、二、三、四在内的功能成像的发现表明听觉与语言处理相关脑区的局部活动改变可能与 SZ 言语性幻听密切相关。一项 Jardri 等的基于坐标的荟萃分析发现了，SZ言语性幻听期间皮层活动增强的脑区包括左侧Broca区、中央前回、海马/海马旁回、颞上/中回、缘上回、右侧额叶岛盖以及双侧岛叶前部[83]，证明了言语性幻听与言语构成和感知、言语记忆之间的关联。他们进一步检测到经历一过性精神障碍的青少年 Broca 区活动增强[213]。对于 tDCS 或者 TMS 十分敏感的 SZ 言语性幻听患者，ASL 也曾成功地检测到包括听觉皮层和 Broca 区的额颞叶脑区 CBF 降低[57, 64]。更重要的是，SZ 言语性幻听还涉及上述提及脑区之间的相互作用异常。采用 FC分析，Lawrie 等发现左侧 DLPFC 与颞叶皮层之间的 FC 同 SZ 言语性幻听的严重性呈负相关[51]。与 SZ 听-视幻觉患者相比，言语性幻听患者表现为海马复合体与丘脑之间的 FC 增强[67]。曾有报道称，与非幻听患者相比幻听患者左侧听觉皮层与右侧海马复合体及丘脑背内侧核 FC 减弱、与左侧额顶区 FC 增强[68]，他们还表现为双侧初级、次级听觉皮层之间的半球间 FC 明显降低[92]。SZ 言语性幻听同非幻听患者相比时，作为种子点的 Wernicke 区与左侧额下回——包括 DLPFC——的 FC 明显增强[69]。最近，Rolland 等发现 SZ 言语性幻听患者显示出伏隔核与中脑边缘通路中的脑区 FC明显增强[70]，而 Mondino 等证明 tDCS 减弱 SZ 患者言语性幻听与其调节涉及内部言语监控脑区（左侧 DLPFC）的 FC 相关[136]。同时，结构连接分析证据为神经元之间的相互作用缺陷提供了支持。曾经有学者提出语言处理相关的额颞叶皮层之间的结构连接受损导致言语性幻听[146]，SZ 言语性幻听患者显示出各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）降低，并主要位于左侧弓状束[41-43, 90, 214-217]及左侧上纵束[44, 47, 214, 215]，而且相似的发现——左侧弓状束白质完整性受损——也在最近的一篇荟萃分析中报道[62]。弓状束是额、颞-顶言语脑区之间一个重要的解剖连接，涉及 Broca 区。而上纵束终止于 DLPFC，这是参与 SZ 发病机制的重要皮层区域，右侧 DLPFC-左侧海马结构连接障碍与 SZ 发病风险相关[209]。另外，左侧颞上回中白质增高的平均扩散性（mean diffusivity）也与 SZ 言语性幻听相关[61]，并且患者中连接双侧听觉皮层的半球间听觉纤维内的 FA 升高[91]。这些结果表明涉及听觉和语言处理的不同脑区之间的FC 异常，而结构连接分析的证据也为这些神经元之间的相互作用缺陷提供了支持。
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结论
（1）脑血流及其复杂网络研究：SZ 言语性幻听患者言语想象、产生、监控障碍（Cui LB, Chen G, Xu ZLet al. Psychiatry Res Neuroimaging, 2017; 260:53-61.）[232]；（2）结构网络 rich club 组织研究：SZ 言语性幻听 rich club 组织水平降低，且非rich club 脑区网络与其关系更为密切（Cui LB, Wei Y, van den Heuvel MP et al. Inpreparation）；（3）静息态网络研究：首发 SZ 言语性幻听患者听觉处理、语言处理、信息滤过失衡（Cui LB, Liu L, Guo F et al. Radiology, 2017; 283(3):810-819.）[233]；（4）局部脑功能与功能连接研究：首发 SZ 言语性幻听患者言语启动受损（CuiLB, Liu K, Li C et al. Schizophr Res, 2016; 173(1-2):13-22.）[234]；（5）有效连接研究：首发 SZ 言语性幻听患者丘脑-听觉皮层-海马通路紊乱（LiBJ, Cui LB, Xi YB et al. Neurosci Bull, 2017; 33(3):281-291.）[235]；以上结果显示，SZ（特别是首发 SZ）幻听患者的脑结构与功能具有特征性改变：大尺度脑网络结构紊乱，其中涉及听觉、语言、记忆、信息滤过的脑区明显异常。据此推测由于 SZ 患者负责言语想象、启动、产生、监控等任务的语言相关脑区活动失衡，导致内部言语紊乱；同时，丘脑体积降低，出现内部言语滤过障碍，使其对听觉皮层的调节代偿性增强，致使听觉中枢异常活跃；另外，上述信息反馈至海马等记忆相关脑区，言语性回忆异常，进一步促进内部言语紊乱（图 1）。因此，涉及听觉、语言、记忆、信息滤过的脑区局部及相互作用明显异常，可能最终导致 SZ患者在缺乏外部刺激时出现幻听。这些脑结构与功能的改变可能是导致 SZ 幻听的神经影像学基础，为进一步探讨针对上述 SZ 幻听神经机制的特异性干预策略提供理论依据。
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参考文献（略）