前 言
1、研究背景及意义
膀胱癌作为泌尿系统常见的癌症疾病之一，多发于老年男性，发病率约为女性的四倍。2015 年，CA 发布的全球癌症统计报告《Global cancer statistics, 2012》显示：膀胱癌位居全球男性恶性肿瘤发病率第 4 位，致死率第 9 位[1]。2016 年，CA 继续发布关于中国的癌症统计报告《Cancer statistics in China, 2015》显示：自 2000 年以来，膀胱癌在中国的发病率与致死率连年攀升。目前，膀胱癌位居我国男性恶性肿瘤发病率第 7 位，致死率第 12 位[2]。报告预测：截止 2015 年底，全国新增膀胱癌患者8.05 万例，死亡 3.29 万例，男性新增患者与死亡患者的人数分别为 6.21 万例与 2.51万例，且年龄多位于 60~74 岁之间[2]。在膀胱癌的治疗过程中，高复发率是膀胱癌的显著特征之一[2-9]。文献显示：肌层非浸润性膀胱肿瘤患者预后 50-70%会伴有复发的风险[4-10]。因此，临床建议：预后 3 个月时，病人应该进行一次全面的膀胱癌检查；之后的 2 年内，每 3 个月进行一次复查；从第 3 年起，可每隔半年进行一次复查；从第 5 年起，每年复查一次，直至寿终[10, 11]。目前，利用光学内窥镜 (Optical Cystoscopy, OCy) 与经尿道的肿瘤切除术(Transurethral resection, TUR) 取肿瘤与肌层粘连区域的组织样本进行活检是膀胱癌检测的金标准，主要检测膀胱内部是否存在肿瘤、肿瘤对膀胱壁肌层的浸润深度以及肿瘤恶性程度等[12-18]。国际抗癌联盟根据肿瘤对壁组织的浸润深度与转移情况建立了 TNM 分期法[10, 11, 16, 17]。其中，T 分期表示肿瘤对壁组织的浸润深度，N 分期表示肿瘤出现淋巴结转移，M 分期表示肿瘤对机体的其他远处器官进行扩散与转移[10,11, 16, 17]。在 T 分期中，按照肿瘤对壁组织的浸润深度可细分为以下几个主要阶段：Tis, Ta, T1, T2 , T3, T4 期等。Tis, Ta, T1 期表明肿瘤只发生于膀胱内腔的粘膜层，还未浸润到膀胱壁肌层组织[10]。这一阶段的肿瘤统称为非肌层浸润膀胱肿瘤，即Non-muscle-invasive bladder carcinoma (NMIBC, 分期<T2)。对这一阶段膀胱肿瘤，临床通常采取保守治疗方法，如经尿道或腹腔的膀胱肿瘤切除、放疗、化疗等[10, 16, 17, 19, 20]。T2 期可细分为 T2a 与 T2b 阶段, 分别表示膀胱肿瘤浸润到膀胱壁浅肌层与深肌层。T3 期预示着膀胱肿瘤浸润到壁组织的全层，T4 期则代表肿瘤已入侵周边器官[10, 16, 17, 19, 20]。临床将 T2~T4 期膀胱肿瘤统称为肌层浸润性膀胱肿瘤，即 Muscle-invasive bladder carcinoma (MIBC,分期≥T2)[10, 16, 17, 19, 20]。对这一阶段的膀胱肿瘤，临床通常采取激进治疗方法，如膀胱全切术与尿道改路等[10, 16, 17, 19, 20]。因此，对膀胱肿瘤肌层浸润性的术前预测，即在术前对 NMIBC 与 MIBC 有效地区分，并对膀胱肿瘤的肌层浸润深度进行预测，从而确定肿瘤的分期，对指导临床医师制定有效的治疗方案与预后管理方案具有重要的意义。
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2、研究思路
基于 CT 或磁共振 (MR) 影像的虚拟膀胱镜技术 (Virtual Cystoscopy，VCy) 作为一种无痛、无创的管腔内肿瘤检测技术，受到人们的广泛关注。它主要通过获取病人腹腔特定部位的影像序列，利用先进的图像处理与三维可视化技术，从中重建出膀胱内部结构，并显示出来。临床医师通过三维漫游观测，对膀胱粘膜层的肿瘤、息肉及其他形态异常进行直观检测[4-6, 9-11, 15]。由于 VCy 在膀胱肿瘤筛查中具有无痛、无创、快速有效、使用安全的特点，临床医师可以灵活地从腔内的任意角度对病变区域加以观测，在非侵入式的膀胱肿瘤筛查中显示出巨大的潜力，有望成为传统的OCy 膀胱肿瘤检测手段的有效补充[4, 5, 9-11]。尽管文献表明：在使用 VCy 进行膀胱肿瘤筛查时，基于 CT 与基于 MR 的筛查效果不存在显著的统计学差异[4, 5, 9-11]。但是，考虑到 CT 成像过程会对人体造成一定的核辐射损伤，因而，MR 被视为更为理想的非侵入式筛查方式，其成像过程不会对人体产生任何核辐射损伤[10, 11]。此外，MR影像序列具有良好的软组织对比度，包含大量的组织形态与纹理信息，使研究人员通过特定的图像处理方法能进一步从中挖掘有用信息，进行肿瘤与膀胱壁组织的鉴别和肿瘤的肌层浸润性鉴别等[4-6, 9-11, 15]。随着医学影像处理技术的不断发展，越来越多的学者与研究人员致力于基于 MR影像的膀胱肿瘤计算机辅助检测与诊断 (Computer-assisted detection and diagnosis, ，CADe 和 CADx) 技术研究，以期在 VCy 实现膀胱内腔三维可视化基础上进一步实现肿瘤组织与膀胱壁组织鉴别、肿瘤的肌层浸润性鉴别、肿瘤浸润深度计算与分期预测等功能[10, 11]。目前，基于形态学特征的计算机辅助检测技术已被广泛应用于结肠癌、乳腺癌、肺癌等多个器官病变的检测中，可实现病灶区域的快速自动检测，其性能已得到有效验证[22-35]。在此基础上进行的 CADx 技术，则侧重于对自动检测出的病灶区域做进一步分析，如癌变组织与正常组织、肿瘤的肌层浸润与非浸润性以及肿瘤良恶性判别等，从影像中为临床医师提供更多的辅助信息[22-35]。基于 CAD的 VCy 技术，能够挖掘出暗含在影像内部的大量有用信息并提供给医师，有助于提高医师阅片的准确性与效率，提升检测的敏感性与诊断的异质性[22-35]。
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文献回顾
1. 虚拟膀胱镜技术的发展现状与存在的问题
膀胱癌是泌尿系统最常见的癌症疾病之一，多发于老年男性[1, 3, 44]。在我国，膀胱癌位居男性恶性肿瘤发病率第 7 位，致死率第 12 位[1]。截止 2015 年底，全国新增膀胱癌患者 8.05 万例，死亡 3.29 万例，男性新增患者与死亡患者的人数分别为 6.21 万例与2.51 万例，且年龄多位于 60~74 岁之间[1]。高复发率是膀胱癌治疗过程中的显著特征之一[42, 45] [4-10]。为了及时、有效地应对复发的风险，患者预后每 3~6 个月需要进行一次癌症复查[10, 11]，因而一直处于检查、确诊、治疗、复查、再确诊、再治疗的不断循环中。所以，膀胱癌是目前花费最多的一种癌症[5, 6, 10, 11, 37, 38, 42, 45]。目前，光学膀胱镜 (Optical cystoscopy，OCy) 与 TUR 相结合是膀胱癌检测和诊断的金标准[5, 6, 37, 38, 42, 45]。它能够对肿瘤的体积、形状、数量及其在膀胱粘膜层的位置与其他异常进行探查，探头顶部的活组织检查钳还可用于肿瘤切除，并取组织样本进行活检[10, 11, 37, 38]，如图 1 所示。然而，OCy 检查无法直接获得肿瘤对壁组织的浸润深度 (肿瘤分期)，易导致手术时的不完全切除与高复发率[10, 11, 37, 38]。同时，作为一种侵入式检查方式，OCy 耗时、耗力、费用高昂，检查过程中伴有尿路出血与感染的风险，因而接受度较低，并不适用于大规模人群的肿瘤筛查与患者预后的定期复查[10, 11, 37, 38]。然而，由于大部分膀胱癌源发于尿路上皮细胞，早期发现的患者其预后的5年生存率可达97%[5,6, 10, 11, 37, 38, 40, 42, 45-48]。因此，能够实现对膀胱癌早期无创、高效的筛查以及预后复查，对于预防膀胱癌、降低死亡率、提高患者生活质量具有十分重要的意义。
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2. 计算机辅助检测与诊断技术
2.1 研究现状
伴随着虚拟内窥镜的发展，计算机辅助检测与诊断技术 (Computer-assistedDetection and Diagnosis, CAD) 不断得到发展。在早期的 CAD 技术中，人们对检测(Detection) 与诊断 (Diagnosis) 的界定并不十分清晰[10, 11, 21, 49]。。但是，随着医学图像处理技术不断深入发展与细化，人们对于检测与诊断的功能有了更为系统与深入的认知，于是这个时候 CAD 逐渐演化为计算机辅助检测 (Computer assisted Detection，CADe)与计算机辅助诊断 (Computer assisted Diagnosis，CADx) 两个方向[10, 11, 21, 49]。其中，前者多侧重于研究基于形态学特征的肿瘤疑似病灶检测，以及疑似病灶区域的确定，后者则是对疑似肿瘤区域提取信号强度特征或纹理特征做进一步分析，以鉴别肿瘤与非肿瘤组织，良性与恶性肿瘤以及肿瘤组织的肌层浸润性 (Muscular invasiveness, MI) 等[10, 11,21, 49]。目前，基于形态学特征的 CADe 技术已经被广泛应用于结肠癌、乳腺癌、肺癌等多个器官病变的检测中，可实现病灶区域的快速自动检测[22-35]。而对于膀胱肿瘤，基于形态学特征的 CADe 的检测效果不断得到验证[6, 9, 42, 45]。基于 CADe 技术的膀胱肿瘤检测的基本流程如下：(1) 首先采用合适的图像分割算法对膀胱 MR 影像进行准确分割，以剔除腔内尿液与膀胱壁外侧的背景区域，保留膀胱壁与肿瘤的综合区域。(2) 由于膀胱肿瘤通常总是从内壁向外壁浸润，所以肿瘤区域通常表现为膀胱壁增厚或内壁上形态的异常[6, 9, 17, 19, 20, 28, 29, 42, 45-47, 50, 51]。(3) 通过对膀胱壁形态学特征的计算与突变数据区域的确定，即可实现基于 CADe的膀胱肿瘤自动检测与疑似区域勾勒。基于以上思路，研究者们对膀胱肿瘤与壁组织的厚度特征 (Bladder wall thickness,BWT) 、曲率特征 (Curvedness) 、形状指数特征 (Shape index) 以及弯曲度特征 (Bentrate) 等进行了研究，并应用到膀胱肿瘤的自动检测与疑似区域提取[6, 9-11, 42, 45]。
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第三部分 基于多模态 MRI 序列与影像组学特征的膀胱肿瘤肌层浸润性..... 78
1 研究对象 ............ 7
92 研究内容与方法 ...... 80
2.1 ROI 勾勒 ....... 81
2.2 影响组学特征提取 ........ 83
2.3 特征选择与分类测试 ...... 85
3 研究结果 ............ 86
3.1 特征的统计学分析 ........ 86
3.2 最优特征选择 ............ 88
3.3 分类预测 ....... 89
4 讨论与结论 .......... 91
第四部分 基于 PG-CMF 的膀胱肿瘤准确提取、浸润深度计算........... 95
1. 研究对象 .......... 102
2. 研究方法 .......... 103
2.1 膀胱壁分割 ............. 103
2.2 基于 PG-CMF 的膀胱肿瘤准确提取 ............ 104
2.3 3D 膀胱壁厚 (BWT) 与肿瘤浸润深度计算 ..... 111
3. 研究结果 .......... 116
3.1 基于 PG-CMF 的肿瘤区域准确提取 ............ 116
3.2 肿瘤浸润膀胱壁组织的相对深度 ............. 121
4. 讨论与结论 ........ 124
第四部分 基于PG-CMF的膀胱肿瘤准确提取、浸润深度计算与肿瘤分期的术前量化预测
通过对前几个部分的研究，我们分别实现了基于影像特征的膀胱肿瘤与非肿瘤组织的鉴别，以及膀胱肿瘤肌层浸润性鉴别，初步实现了对患者的肿瘤分期进行预测：肌层非浸润膀胱肿瘤，分期≤T1；肌层浸润膀胱肿瘤，分期≥T2。然而，如何在影像中将肿瘤区域准确地从膀胱壁上挖掘出来，从而定量地计算出肿瘤对于膀胱壁的浸润程度，为肿瘤分期与临床治疗方案的设计提供更为直接的数据支持，目前仍有待深入研究。要实现基于 MR 影像的膀胱肿瘤肌层浸润深度计算中，通常包含三个主要的步骤[9, 10, 21]： (1) 将膀胱壁包括黏连的肿瘤区域从原始影像中分割出来； (2) 进一步将肿瘤区域从膀胱壁上挖掘出来； (3) 从挖出肿瘤的膀胱壁上进一步计算出肿瘤的浸润深度。本部分研究中，基于课题组及合作团队的前期研究基础，采用膀胱 T2WI成像，开展膀胱壁、膀胱肿瘤分割及肿瘤浸润深度的定量计算研究，以期构建膀胱肿瘤的分期预测模型。对于这个问题，首先我们需要进行成像序列选择。由于 T2-加权的 MRI 序列(T2-weighted MRI，T2WI) 的尿液区域呈高亮信号，膀胱壁与肿瘤区域呈暗信号，膀胱周边组织又呈亮信号，使得 T2WI 能够有效地反应出膀胱壁及肿瘤区域与背景区域的信号差异，有利于肿瘤的准确分割。此外，T2WI 具有良好的软组织分辨率，且扫描层间距与层厚度均较小 (本文使用的层厚度与层间距均为 1mm) ，有助于检测膀胱壁上的微小病灶。因此在这部分研究中，采用 T2WI 的膀胱癌扫描数据进行分析。
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结论
通过以上四部分的研究，针对膀胱肿瘤计算机辅助诊断，本文共得到以下主要结论：(1) 从 T2WI 灰度图像及其高阶偏导影像中提取的 3D 纹理特征能更好地反映肿瘤组织分布的非匀质性，在基于影像的肿瘤与壁组织鉴别中，能够获得比 2D 特征更好的鉴别效果。(2) 提取自膀胱 T2WI 影像及其高阶偏导图像的三维影像组学特征或可反映肌层浸润与非浸润膀胱肿瘤组织分布的差异。本章提出的基于影像组学的特征提取、筛选与分析方法而能够初步用于术前肿瘤浸润性鉴别与分期预测。(4) 统计学分析与 RFE-SVM 的最优特征子集筛选策略，以及使用 SMOTE 对样本进行均衡与扩增，能进一步提高模型对于肿瘤肌层浸润性与分期的预测效果。(5) 基于多模 MR 影像的膀胱肿瘤与壁组织混合区域提取的影像组学特征，相对于从图像的肿瘤外凸区域提取的特征，更能显著反映肌层浸润与非浸润膀胱肿瘤组织分布的差异。(6) 提出的 PG-CMF 膀胱肿瘤分割方法能够准确、高效地将肿瘤从膀胱壁组织上分割出来，为后续的肿瘤浸润深度计算提供有力支撑。(7) 肿瘤的相对浸润深度 DRI能够有效表征肿瘤对壁组织的浸润程度，可作为膀胱肿瘤 CADx 的重要指标，用于肿瘤的分期预测。
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参考文献（略）