第 1 章 引 言
支气管哮喘和 COPD 均是呼吸系统比较常见的疾病。支气管哮喘的主要特征是气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限，随病程延长而导致的一系列气道结构的改变。COPD 的气流受限多呈进行性发展，这与肺组织和气道对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。在临床工作中会遇到一些哮喘患者存在不可逆的气流受限的情况；一些 COPD 患者对支气管舒张剂治疗反应很好，出现部分可逆的现象，即有些患者存在这两种疾病重叠的现象。尽管哮喘和 COPD 的定义明确，但目前关于 ACOS 的诊断标准尚不一致。全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（GOLD）和全球哮喘防治创议（GINA）联合指出 ACOS 同时具备哮喘和 COPD 的一些特征，但直到有更多关于临床分型和机制的证据才能明确定义 ACOS。
近年越来越多的研究开始关注 ACOS。ACOS 的在普通人群中普遍存在，与单纯 COPD 患者相比 ACOS 很大程度上影响不吸烟的女性[1]。ACOS 的患病率因诊断标准不一而不同，目前各个研究报道 ACOS 的患病率为 1.8%-61%不等，ACOS 患者与单纯哮喘患者和单纯 COPD 患者相比有着更频繁的不良结果[2]。ACOS 与单纯 COPD 及单纯哮喘相比预后不同。ACOS 患者的住院死亡率低于单纯 COPD 患者,但高于单纯哮喘患者[3]。ACOS 患者发生急性呼吸事件如肺炎、急性加重的概率较单纯COPD患者明显升高，但心肺骤停及呼吸衰竭的发生概率无明显差异[4]。
ACOS 与哮喘、COPD 不是完全相同的疾病，在临床表现、预后等方面均不同。目前尚无诊断 ACOS 的明确标准，也无特异的标记物可以直接区分 ACOS、单纯哮喘和单纯 COPD。本研究回顾分析了在 2014年 1 月 1 日至 2014 年 6 月 30 日期间收入吉林大学第一医院呼吸科的ACOS 患者、单纯哮喘患者和单纯 COPD 患者的辅助检查、既往史、住院天数、病程等，进一步研究 ACOS 与单纯哮喘及单纯 COPD 的区别，哮喘及 COPD 患者出现 ACOS 的危险因素以及不同严重程度 ACOS 间的差异。
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第 2 章 综 述
2.1 ACOS 的诊断标准和发病率
哮喘与 COPD 共存在临床工作中比较常见，但目前哮喘和 COPD 同时存在的疾病尚没有明确的定义，该病以不同的疾病名称被人们所知晓，包括哮喘和 COPD 重叠综合症、哮喘-COPD 混合表型、哮喘合并COPD、哮喘和 COPD 共存或 COPD 伴有哮喘特征等，其中 ACOS 是最常用的术语。近年来关于 ACOS 的研究越来越多，但各个研究的诊断标准不一，发病率亦不同，目前亦无关于该病统一诊断标准。仅凭单一因素，如呼吸系统症状或呼吸量测定的参数，不能区分哮喘、COPD和 ACOS，因此 ACOS 的诊断具有挑战性。以下汇总了目前主要的诊断标准。
Hardin M 等[5]的研究指出如果患者自诉既往于 40 岁前诊断为哮喘且合并COPD(分级为2-4级，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC < 0.70 且FEV1%< 80% )则可诊断为 ACOS,其研究对象为 45-80 岁的 COPD 患者，这些 COPD 患者的 ACOS 发病率为 13%。Kitaguchi Y 等[6]的研究指出当COPD 患者自诉有哮喘的症状如发作性呼吸困难、喘息、咳嗽、夜间或晨起胸闷加重则诊断为 ACOS,其研究对象为 COPD 患者，其 ACOS 发病率为 27% 。Soler-Catalu a JJ 等[7]发表的关于 ACOS 的共识文件指出符合 2 个主要标准和 2 个次要标准就可以诊断为 ACOS。主要标准包括：支气管舒张试验阳性（吸入支气管舒张剂后的 FEV1 较基线增加≥15%，其绝对值增加≥400 毫升），痰中以嗜酸性粒细胞为主，既往患有哮喘病。次要标准包括:血总 IgE 水平升高，既往有过敏史，两次及两次以上的肺功能检查结果显示支气管舒张试验阳性（吸入支气管舒张剂后的 FEV1 其绝对值增加≥200 毫升，较基线增加≥12%）。Roberto de Marco 等[8]的研究则将自诉或医生诊断同时存在哮喘和COPD 的疾病诊断为 ACOS，患者的年龄为 20-84 岁。ACOS 在 20–44岁组, 45–64 岁组 和 65–84 岁组的患病率分别为 1.6%，2.1%和4.5% 。M. Milanese 等[9]在研究老年哮喘患者时认为如果哮喘患者存在典型慢性支气管炎症状和或一氧化碳弥散功能减低便诊断 ACOS，本研究中患者年龄大于等于 65 岁，这些老年患者的 ACOS 患病率为29%。Golpe R 等[10]在研究 COPD 患者临床分型中按照如下标准诊断ACOS，符合至少 2 个主要标准或 1 个主要加 2 个次要标准即可诊断为ACOS。主要标准：支气管舒张试验阳性，吸入支气管舒张剂后 FEV1与基线相比增加≥15%，且其绝对值增加≥400 毫升，呼出气一氧化氮检测（fractional exhaled nitric oxide, FeNo）＞40 ppb，既往有哮喘病史。次要标准：血清 IgE 升高，既往有过敏性史，至少在2 次不同的肺功能检测提示支气管舒张试验阳性，吸入支气管舒张剂后FEV1较基线增加≥12%，其绝对值增加≥200毫升，研究对象为COPD患者，其中因烟草烟雾导致的 COPD 患者 ACOS 发病率为 5.3%，因生物剂量烟雾导的 COPD 患者 ACOS 的发病率为 21.3%。
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2.2 ACOS 与 COPD 和哮喘的区别
虽然 ACOS 同时存在哮喘和 COPD 的一些特征，但在很多方面上ACOS 与 COPD 和哮喘还是有区别的，这些特点有助于疾病的鉴别。
2.2.1 实验室检验指标
2.2.1.1 炎症指标
ACOS 的全身炎症较常见，且与 COPD 患者的全身炎症相似，老年ACOS 患者的 CRP 水平与单纯 COPD 患者或单纯哮喘患者相比无明显差异，ACOS 患者的 IL-6 水平较哮喘患者明显增加，但与单纯 COPD 患者相比无明显差异[15]。此外 Yoshiaki Kitaguchi 等[6]的研究中指出COPD 合并哮喘的患者与单纯 COPD 患者相比痰嗜酸性粒细胞百分比及血的嗜酸性粒细胞计数明显增加。但另有研究指出在老年患者中，ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 三组患者相比较血 CRP、IL-6、嗜酸性粒细胞计数、中性粒细胞计数、痰嗜酸性粒细胞百分比、痰淋巴细胞百分比、痰巨噬细胞百分比无明显差异，COPD 患者的痰嗜中性粒细胞百分比较高[12]。
髓过氧化物酶、肺表面活性蛋白 A、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、可溶性糖基化终末产物受体也有炎症反应相关，ACOS 患者与单纯哮喘患者相比，痰中髓过氧化物酶和血清中肺表面活性蛋白 A 明显升高，血清中可溶性糖基化终末产物受体明显偏低；ACOS 患者与单纯 COPD 患者相比，痰的中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白明显增加；痰的中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白水平增加是 ACOS 的一个特征，提示中性粒细胞性气道炎症或气道上皮细胞损伤加重[16]。
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第 3 章 材料和方法................................................15
3.1 研究对象..................................................15
3.1.1 入组标准....................................................15
第 4 章 结 果.................................................20
4.1 ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 患者的基本特征................20
4.2 ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 患者的既往史................... 20
第 5 章 讨论.................................................37
第 5 章 讨论
目前关于 ACOS 的研究越来越多，但尚无明确的诊断标准，根据我院的实际情况选择了将吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC < 0.70 和吸入支气管舒张剂后 FVE1 或 FVC 较吸入支气管舒张剂前增加≥12%，且绝对值增加大于≥200 毫升作为 ACOS 的诊断标准。ACOS 患者同时具备哮喘及 COPD 患者的一些特征，但在某些方面仍有差异。目前研究中包含遗传基因、炎症标记物、肺功能、肺部 CT 表现、预后、血常规和痰中各炎症细胞分布情况、既往史、医疗成本等。很少有研究这三组患者间肝功能、病程、肾功能的区别。总之应重视 ACOS 疾病，现仍需要更多研究来明确 ACOS 疾病的机制、诊断、治疗等。
ACOS 的患病率在各个研究中因诊断标准及研究对象不同而不一，本研究中共有 389 例患者，其中有 ACOS 患者的为 125 例数，故本研究中在诊断为哮喘或 COPD 患者中 ACOS 的患病率为 32.13%。在性别构成方面，本研究中 ACOS 组与单纯哮喘组比较男性患者偏多。这与Harada T 等[35]的研究结果一致，但 Kitaguchi Y 等[6]的研究中指出 ACOS患者与哮喘患者性别无明显差。本研究中单纯 COPD 组与 ACOS 组性别构成无明显差异，Juan-juan Fu 等[12]的研究结果也显示单纯 COPD 患者与 ACOS 患者的性别构成也无明显差异，但 Kim MA 等[32]的研究结果提示 ACOS 患者比单纯 COPD 患者的男性比例少。本研究中 ACOS 患者的年龄比单纯 COPD 患者的年龄小，比单纯哮喘患者的年龄大。Menezes AM 等[13]研究显示 ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 三组患者相比，单纯 COPD 患者年龄较大，单纯哮喘患者年龄较小。在 Chung JW 等[14]的研究中也指出 ACOS 患者较单纯哮喘患者年龄大，在 Cosio BG 等[33]的研究中 ACOS 患者与 COPD 患者年龄无明显差异，也有研究表明三组患者如果均为老年患者在年龄方面无明显差异[12]，综上关于三组患者的年龄及性别构成的比较尚无明确结论。
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第 6 章 结论
本研究中 AOCS、单纯哮喘、单纯 COPD 三组患者相比较既往患有糖尿病、高血压病、冠心病及肺结核的差异均无统计学意义，可能是样本量太小及回顾性研究精确性差的原因。在 Chung WS[4]等的研究中指出单纯COPD患者既往患有糖尿病的患者比例较ACOS患者既往患有糖尿病的患者比例大，Yamauchi Y 等[3]研究表明 ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 三组患者相比较既往患有心血管疾病的患者比例有明显差异。Chung JW 等[14]指出可能是由于单纯 COPD 和 ACOS 患者与哮喘患者相比较年龄偏大，所以单纯 COPD 和 ACOS 患者既往患有高血压、糖尿病、心血管疾病的患者比例比单纯哮喘患者大。目前未发现有研究比较 ACOS、单纯哮喘、单纯 COPD 三组患者既往手术史的情况的差异，本研究中三组患相比较的结果提示单纯哮喘组既往有手术史的患者比例最高。
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参考文献（略）