第 1 章 引 言
癫痫作为神经系统常见疾病是人类历史上一种古老的疾病，是一种多种病因引起的脑部神经元高度同步异常放电，导致大脑功能障碍的慢性疾病。癫痫现年发病率约 7‰，世界范围内约有 6500 万癫痫患者，其中绝大多数分布于发展中国家，其中我国约有 900 万癫痫患者。癫痫持续状态(status epilepticus, SE)是神经科最为常见的急危重症之一，其病因复杂，危险因素较多，持续癫痫发作引起高热、循环衰竭、电解质紊乱、神经元兴奋毒性等可能造成不可逆的脑损伤，致残、致死率高。Kojewnikow 综合征是由 Kojewnikow 在 1895 年首先提出，1989年国际抗癫痫联盟将其归为部分性癫痫一类，2001 年国际抗癫痫联盟提出的癫痫发作及癫痫综合征的分类中，将 KS 归入部分性癫痫持续状态的一种亚型。KS发病年龄不同，病因复杂，表现形式多样，目前国内外研究结论不一致，临床医生对其认识不够充分，因此可能存在治疗不够及时充分以及过度诊疗的情况，而且 KS 发作持续时间长，明显影响患者工作和生活，对药物治疗反应不敏感，若不能及时终止发作，可能遗留不同程度的神经功能缺失，因此尽早诊断及合理治疗尤为重要。
除部分性癫痫持续状态的共性外，KS 有其 2 大特点[1,24]，即（1）局限于身体某一部位的肌阵挛；（2）单纯部分运动性癫痫持续发作。KS 可分为两个类型，一种类型发病年龄早，多在 10 岁之前，即 Rasmussen 综合征，该型常表现为半侧发作，病程多进行性，可伴有其他形式发作；另外一种类型各年龄均可发病，与运动皮质病灶有关，多有明确病因，多局限与额顶叶，病程为非进行性，不伴精神方面异常[2]。KS 多认为有病因可循，且可能存在颅内结构损伤，目前认为炎症和免疫介导、代谢因素、脑血管疾病、脑结构异常是常见病因[8,9,18,24]，目前各项研究得出的结论不同，且无大样本的统计结果，尚无法得出定论。近期有研究认为 TBC1D24、GFAP 基因突变与 KS 发病相关，这些基因突变导致胶质细胞功能障碍或脑部发育异常等[24,25]。KS 发病机制多认为与皮层感觉运动区、皮层下结构有关，此外大量文献报道免疫相关机制、GABA 水平下降、局灶性脑缺血、代谢紊乱等与 KS 发病相关。目前大量研究证实 KS 患者影像学检查多提示存在局灶性脑损伤，皮层及基底节区受损多见，以中央区常见。并不是所有 KS 患者均有脑电图异常，异常脑电图表现多表现为对侧异常慢波和痫样波。对于 KS 的治疗，普遍认为药物效果不佳，患者多需要多种药物联合治疗，特别是对于免疫介导的 KS 患者，单纯应用抗癫痫药物多是无效的。一些新型药物，如 Perampanel、拉考酰胺，现已用于治疗 KS 患者。此外，迷走神经刺激、经颅磁刺激、新皮层刺激已应用于少量患者，但无大量临床数据提示其有效性及安全性。目前，国内外对 KS 患者出现 PEND 的概率尚无统一结论，由 6.11%-91%不等[1,19,20]。有研究认为年龄、发作类型、发作持续时间以及作为某些疾病晚期并发症等可能均影响 KS 转归[24]，国内外也有研究得出病因、抗癫痫治疗、发作持续时间与预后相关[15,21]。本研究拟分析 2013 年 9 月 1 日至 2017 年 2 月 1 日期间于吉林大学中日联谊医院就诊的门诊及住院的 KS 病历，总结 KS 临床、脑电图、影像特征，分析发病年龄、病因、诱因、脑电图、影像学特征、意识状态、发作持续时间、发作控制时间、发作频率特点及抗癫痫治疗对预后的影响，为临床上 KS 的预防、断、治疗提供参考。
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第 2 章 资料和方法
2.1 病例选择
回顾性分析 2013 年 9 月 1 日至 2017 年 2 月 1 日期间于吉林大学中日联谊医院就诊的门诊及住院的 KS 病例资料 35 例，详细阅读病例资料，对部分患者进行电话跟踪随访，分别记录患者的性别、发病年龄、病因、诱因、发作累及部位、发作时合并症状、发作持续时间、发作控制时间、脑电图特征、影像学特征、治疗方法及预后情况。
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2.2 入选标准
KS 患者必须符合以下标准：（1）入选患者均符合国际抗癫痫联盟对连续部分性癫痫的诊断，符合Thomas[1]描述的 KS 患者两大特征:①局限于身体某一部位的肌阵挛②单纯部分性癫痫持续发作，发作持续时间符合 ILAE[3]对部分性癫痫持续状态时间的描述，大于 10 分钟，或不足 10 分钟但符合丛集发作者（除先兆发作外，24 小时内发作≥3 次）[7]。（2）入选患者均按 2015 年 AES 提出的指南规范治疗。（3）入选患者不限地域、性别、年龄、民族等。第 2 章 资料和方法2.1 病例选择回顾性分析 2013 年 9 月 1 日至 2017 年 2 月 1 日期间于吉林大学中日联谊医院就诊的门诊及住院的 KS 病例资料 35 例，详细阅读病例资料，对部分患者进行电话跟踪随访，分别记录患者的性别、发病年龄、病因、诱因、发作累及部位、发作时合并症状、发作持续时间、发作控制时间、脑电图特征、影像学特征、治疗方法及预后情况。2.2 入选标准KS 患者必须符合以下标准：（1）入选患者均符合国际抗癫痫联盟对连续部分性癫痫的诊断，符合Thomas[1]描述的 KS 患者两大特征:①局限于身体某一部位的肌阵挛②单纯部分性癫痫持续发作，发作持续时间符合 ILAE[3]对部分性癫痫持续状态时间的描述，大于 10 分钟，或不足 10 分钟但符合丛集发作者（除先兆发作外，24 小时内发作≥3 次）[7]。（2）入选患者均按 2015 年 AES 提出的指南规范治疗。（3）入选患者不限地域、性别、年龄、民族等。
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第 3 章 结 果........ 6
3.1 Kojewnikow 综合征临床-脑电-影像特征分析..........6
3.1.1 临床特征分析............6
3.1.2 脑电图特征分析........9
3.1.3 影像学特征分析......10
3.2 影响 Kojewnikow 综合征预后的相关因素分析......11
3.2.1 发作期治疗结果及预后............11
3.2.2 影响预后的相关因素分析........13
第 4 章 讨 论......14
第 4 章 讨 论
癫痫持续状态的年发病率为 41-61/10 万，而 Kojewnikow 综合征流行病学研究较少。对于癫痫持续状态定义，2015 年 Trinka 等[3]等人对 ILAE 提出的实用性新定义进行了阐述：癫痫持续状态是由于终止癫痫的机制失灵或有了新的致痫机制导致了异常久（超过 t1）的痫性发作，可能有长期结果（超过 t2），其中针对局灶性癫痫持续状态，t1 为 10 分钟，t2 为 60 分钟。连续部分性癫痫持续状态，即 Kojewnikow 综合，由 Kojewnikow 在 1895 年首先提出，1989 年国际抗癫痫联盟将其归为部分性癫痫一类，2001 年国际抗癫痫联盟提出的癫痫发作及癫痫综合征的分类中，将 KS 归入部分性癫痫持续状态的一种亚型。本组患者男性多见，男女比例 1.69:1。各年龄段均可见，最常见于 41-60 岁中年组、大于 60 岁老年组，各占了 37.1%，儿童少见（5.7%），与有学者针对动物实验研究[4]不同，提出对致惊剂的敏感性与年龄呈反比，因此年龄小易发生长时间的惊厥持续状态，本组病例中儿童患者仅 2 例，考虑原因为病例均选自综合性医院，部分癫痫患儿就诊于其他儿童专科医院，也可能与儿童全面性惊厥性癫痫持续状态多见，而局灶性癫痫持续状态较少见有关。KS 多是认为有病因可循的，不适当应用抗癫痫药物、中枢神经系统感染是癫痫持续状态最常见的原因[12]。有针对儿童及成人项研究[8,22]认为 KS 的病因依次为免疫相关疾病、先天性代谢异常、局部病变和病因不明，而英国一项研究[9]则认为Rasmussen综合征和脑血管疾病为最常见的两个病因。近期，Shrivastava[16]等人在印度的一项研究指出非酮症高血糖是 KS 最常见的病因，约占了 58.8%。泰国一项研究[15]提出病因以代谢紊乱为主，其中高血糖占 45.3％，仅少数患者与卒中相关。一项针对 79 例患者的回顾性分析研究[21]指出 KS 最常见的病因为代谢性疾病，以高血糖为主。本研究中急性症状性（34.3%）和慢性症状性（34.3%）最为常见，其中最常见的是急性或陈旧性脑卒中，代谢性疾病仅 4 例（非酮症高血糖 3 例，低血糖 1 例），诱因最常见为感染和不规则的应用抗癫痫药物，诱因与大部分文献报道一致，病因分布与文献报道有差别，与病因划分标准不同有关。急性脑卒中引起 KS 可能与脑组织缺血缺氧、病变刺激局部神经元、脑水肿、卒中后应激等相关，陈旧脑卒中引起 KS 的机制可能与局部神经细胞变性、软化灶形成伴胶质细胞增生、含铁血黄素沉积引起神经细胞异常放电所致。KS 可分为两个类型：一型即为 Rasmussen 综合征，其脑部活检提示局限性活动性脑炎；二型各年龄均可发病，与运动皮质病灶有关，多有明确病因，多局限与额顶叶，预后较一型好。本次研究纳入病例均为二型，未见 Rasmussen 综合征患者，可能与 Rasmussen 综合征诊断需病理学结果及长程临床观察支持，导致诊断难度大有关。
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结 论
1、KS 易发生于上中老年癫痫患者中，感染及不规律应用抗癫痫药物是 KS最常见的诱因，面部、上肢最常累及。额、顶叶皮层异常是 KS 危险因素，发作间期脑电图改变以局灶性慢波最常见，提示脑局部功能异常。
2、KS 治疗中大多数患者需要联合 2 种以上抗癫痫药物。部分 KS 遗留PEND，最常见的是 TODD 麻痹。
3、意识状态、发作控制时间可能影响预后，积极控制 KS 发作是改善预后的关键。
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参考文献（略）