前 言
众所周知，乳腺癌已经成为女性常见病及多发病之一，在女性恶性肿瘤的发病率和致死率中位居首位。近 20 年来，我国新诊断的乳腺癌患者逐年快速增加，对女性的健康与生命形成非常严重的威胁。到目前为止，手术仍是治疗乳腺癌的主要途径，但相当一部分患者因术后患侧乳腺的缺如出现不同程度的生理及心理方面的负面影响，进一步导致对家庭、工作环境及社会的适应能力下降。此外，仍有一部分患者存在术后复发和转移的风险。部分病人就医时就已经明确为乳腺癌晚期，只能寄希望于化疗及其他保守治疗的方法来改善症状、控制病情、提高生活质量、延长生存时间。化疗药物通过静脉全身给药，一般情况下无法区分癌细胞和正常细胞，在杀灭癌细胞的同时不可避免地带来全身毒副作用。多个周期化疗之后患者常因为化疗药物的毒副作用累积导致耐受能力下降，而且还出现耐药。为了提高化疗药物的治疗作用并减少副作用，化学家和材料学家致力于研发一种细胞毒性小、能够装载化疗药物且载药量大、能够主动靶向于肿瘤细胞并且具有智能可控释放等特点的新型药物载体。
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第一章 绪 论
1.1 乳腺癌概况
1.1.1 乳腺癌的流行病学研究
全球每年约新增 120 万例病患，其中有 50 万人次面临死亡。不论是发病率，还是最终的死亡率，乳腺癌均处于恶性肿瘤中的首位，其年增长速率保持为 0.3%～8%[2]。2004 年死于乳腺癌的妇女达到 51.9万。美国一组统计数据显示：在癌症总发病率上，乳腺癌占比 15.3%，继前列腺癌之后，其病死率高达 7.3 %[3]。在各个地域、各个种族或者是各个民族中，不同群体乳腺癌发病率和最终的死亡率也会表现出明显的差异。全球范围内，北美和北欧始终是乳腺癌疾病较为高发的地带；而亚洲、非洲和拉丁美洲等区域，发病率则相对偏低。从年均新出现的乳腺癌病例看，发达国家就占到了55%，其余 45%则出现在发展中国家。标准发病率上，发达国家和发展中国家之间的占比为 3:1[4]。仅在 2012 年，欧洲地区新增的癌症患者便超过 345 万，其中有175 万患者最终死于癌症[5]。上述病例中，新增的乳腺癌病例共计 464000 例，而最终死于乳腺癌疾病的病例则多达 131000 例[6]。在法国年均有 50000 名左右的乳腺癌确诊患者，其中 1/5 由于乳腺癌而最终死亡[7]。伊朗地区全部肿瘤疾病中，乳腺癌所占的比重高达 24.4%，平均发病年龄为 47.1～48.8，比发达国家年轻 10 岁[6,8]。2000 年所做的一项统计显示：发达国家中，约 189,000 名女性最终因乳腺癌致死；而发展中国家也约有 184,000 位因乳腺癌死亡。在女性癌症总死亡人数中，前者占比 16%，后者则占比 12%[9]。发病率偏低国家的女性，向发病率较高的国家迁移后，其发病率同样要比出生地更高，比移居地明显更低。基于经济发展程度考虑，经济发展程度和发病率之间存在正相关。步入现代社会后 ，很多发展中国家居民的生活质量也得到了较好地改善。而发病率、死亡率上，该类国家也正在逐年上升[10]。
中国乳腺癌发病率的增长速度位居世界前列。不少区域性调查数据显示，女性每年乳腺癌的发病率都在攀升[11]。我国乳腺癌疾病的发病率高达 41.64/10万，其死亡率同样达到了 5.5/10 万。全国肿瘤登记中心通过对 49 个区域所给出资料进行汇总，结果得出：乳腺癌已然成为中国女性最普遍的恶性肿瘤，其发病率稳居第一。2006 年，乳腺癌在我国的发病率接近 23.3/10 万，死亡率也增加到 4.71/10 万[12]。仅上海地区，2006 年发病率高达 71.13/10 万，其标化发病率则接近 39.75/10 万[13]。北京和天津等发达地区发病率排名紧随其后，而农村地区的乳腺癌的发病率较低[14]。2012 年，国家疾病预防控制局正式向社会公开了 2009 年国内女性罹患乳腺癌的基本数据：在肿瘤登记区域，乳腺癌的发病率排名女性恶性肿瘤的首位，发病率高达 42.55/10 万，城市地区为 51.91/10 万，农村为 23.12/10 万[15]。在我国经济水平相对较高的城市，发病率依次为:上海地区位居前列，接近 65.58/10 万；大连地区次之，高达 59.43/10 万；北京居第三，接近 57.60/10 万，且上述比重仍在攀升[16]。
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1.2 细胞凋亡与肿瘤
肿瘤的形成、演变，实际上为细胞生长状态失衡，细胞不正常分化两大因素共同引起的结果。它与肿瘤细胞凋亡，存在密切的联系。临床上通过干预性调节肿瘤凋亡，来达到治疗肿瘤之目的。将凋亡路径上的某些特定分子视为治疗的靶点，利用某些措施，调节机体的蛋白合成，诱导其功能发生变化，促进肿瘤细胞更快走向凋亡，能够为临床治疗肿瘤带来新的可能。
1.2.1 凋亡概述
1972 年，“细胞凋亡”的概念率先在生物医学报导中出现[59]，它是对细胞死亡的一种形态学描述。在这之前，“细胞死亡”并未被生物医学研究领域所质疑。1951 年，Glucksmann 在其文章中认为：部分“细胞死亡”的形成实际上具有某种特定的程序性[60]。该种特殊的死亡过程，即“程序性细胞死亡”，率先是由 Lockshin 引申而出[61]。有关哺乳动物细胞的凋亡及其形成过程，最早是Caenorhabditis elegans 以线虫体为例，对其细胞程序性死亡所做的相关研究[62]。作为一种程序性死亡过程，凋亡开始被业界所了解和接受。不过，凋亡仅仅是程序性死亡诸多形式中的一种[63-65]。
细胞凋亡并非意味着细胞坏死。细胞坏死，实际上为细胞所处的微环境被外界扰乱所产生的结果。而凋亡则是细胞在相关基因被成功激活或者是调控等作用下，引起的结构方面的变化。细胞凋亡拥有其独特的分子机制，同时也表现出极高的生物学意义。在细胞发育、老化等演变阶段，凋亡常有发生。作为正常现象，凋亡是促使机体细胞个数稳定的一种调控程序。凋亡也发生于防御过程，比如说，T 细胞杀伤、内分泌物质以及物理环境带来的自噬，有害物质对细胞造成损伤等等[66]。各种各样的刺激与环境，生理性及病理性的，都能激活凋亡，不过，并非全部的细胞在某种刺激状态下可以逐渐凋亡。很多射线或者是化疗药物，可能会损伤细胞 DNA 通过 p53 通路，促使细胞走向凋亡。皮质类固醇等激素，对胸腺等部分细胞也有诱导凋亡的作用，但其他细胞影响较小。
另外有些观点也表示，凋亡和坏死这两个过程除了可以独立出现外，有时也可以相继甚至是同时出现[67]。刺激的类型或者是程度，对细胞死亡亦或是凋亡起到了决定性影响。低剂量给药时，温度、毒性明显的抗癌药物等诸多刺激，同样可以诱导细胞凋亡。而高剂量使用时，则可能导致细胞坏死。
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第三章 透明质酸修饰介孔硅包裹金纳米棒载阿霉素凋亡MDA-MB-231 细胞的研究 ...........39
3.1 实验仪器及试剂 ..........................................................39
3.1.1 主要仪器 ..........................................................39
3.1.2 主要试剂 ...............................................................40
第四章 总 结...............................................................63
4.1 序言..................................................................63
4.2 结论...............................................................64
第三章 透明质酸修饰介孔硅包裹金纳米棒载阿霉素凋亡MDA-MB-231 细胞的研究
通过建立荷瘤小鼠动物模型检测该载体在体内的抑瘤效果，并从生长曲线，药物的抑瘤能力，病理及基因等角度与体外实验结果相对比，探讨其结果之间的相关联系及产生机理。
3.1 实验仪器及试剂
3.1.1 主要仪器
3.1.3 试剂的配制
①RPMI-1640 无血清培养基：
将 RPMI1640 培养基粉末、NaHCO3按照比例与 1000 ml 超纯水混合，搅拌至充分溶解，调节 pH 值至 7.2~7.4。加入 100X 青-链霉素至终浓度 10000 单位，充分混合，通过 0.22 μm 微孔滤膜进行过滤，完成除菌，进行分装后，保存在零下 20oC。
②10%胎牛血清的 RPMI-1640 培养基：
在已配制好的 RPMI-1640 无血清培养基中加入 10%胎牛血清，充分混合均匀。
③细胞冻存液：RPMI-1640 培养液：
按照 RPMI-1640 无血清培养基：胎牛血清：DMSO=3：6：1 的比例配制，充分混合，现用现配。
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第四章 总 结
4.1 序言
目前乳腺癌的治疗途径主要包括手术、放疗、化疗、激素治疗和靶向治疗，其中化疗是部分乳腺病人无法规避治疗手段。但是，并不是所有乳腺癌患者可以从中获益。即使联合应用多种化疗药物治疗晚期乳腺癌的有效率只达40～60%。而且，化疗对机体的正常细胞及恶性肿瘤细胞的无选择性的杀伤，导致对机体的毒副作用，多期化疗之后，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性也出现下降，形成耐药。为了提高化疗药物的治疗作用并减少副作用，化学家和材料学家致力于研发一种细胞毒性小、能够装载化疗药物且载药量大、能够主动靶向于肿瘤细胞并且具有智能可控释放等特点的新型药物载体。
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参考文献（略）