本文是一篇医学论文，本文设计一种柔性中空人血清白蛋白纳米胶囊，以此为基础提出两种光动力治疗方案，并研究其光动力治疗效果。
第一章 绪论
1.1引言
根据国际癌症研究机构的统计数据，2020年全球癌症死亡病例接近1000万例，新增的癌症病例超过1900万例，同时癌症病例将会持续增加，预计2040年全球癌症病例将达到2840万例，比2020年增加约50%[1]。不断增加的癌症病例和居高不下的死亡率，严重威胁着世界各国人民的健康与生命。
癌症治疗一直是医学界的难题。恶性肿瘤的耐药性、异质性和转移性等特点给癌症治疗带来了巨大困难。传统的癌症治疗方案主要包括放疗、化疗和手术治疗。但是，放疗受辐射剂量的限制，高剂量损害正常的组织器官，低剂量难以治愈肿瘤；化疗产生全身性毒副作用；而手术治疗则存在术后复发率高的问题[2]。因此，研究更加高效的新型癌症治疗方案尤为重要。
在诸多研究工作者的不懈努力下，光动力治疗、光热治疗、气体治疗和声动力治疗等许多新型癌症治疗方案如雨后春笋般不断涌现出来。相比于传统治疗方案，新型治疗方案在全身性副作用、剂量限制和复发率等方面都有显著的改进。众多研究表明，这些方案在多种癌症治疗中有着显著的疗效[3-7]。遗憾的是，这些方案尽管有效地解决了传统治疗方案存在的问题，但是本身仍然存在着一些不足。例如，利用光治疗受到光穿透能力的限制，利用气体治疗受到气体浓度的限制，利用声波治疗受到声波功率的限制。不仅如此，这些新型治疗方案在肿瘤靶向能力、肿瘤富集能力和血液循环能力等方面都存在许多不足。因此，这些新型治疗方案仍有着巨大的发展空间。
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1.2纳米材料的肿瘤治疗研究
1.2.1纳米材料的医学应用
纳米材料在生物医学等领域有着广泛的应用，包括使用纳米尺寸的载体材料进行病因诊断、疾病治疗和治疗监测等[14]。目前，许多新型纳米材料在癌症治疗研究中得到广泛的应用，包括脂质体、胶束、蛋白和金属纳米粒子等[15]。与普通的药物治疗方式相比，利用纳米材料进行治疗有许多优点。例如，作为载体的纳米材料不仅能够保护载荷药物不受酶降解等有害生理条件的影响，还可以改善药物的生物分布和靶点累积，减少药物在健康非靶组织中的积聚以及副作用的发生率和强度[16]。其中，优异的靶向能力是纳米材料的一个显著优势。
1.2.2纳米材料的肿瘤靶向
医学论文参考
常见的肿瘤靶向方式有药物自由递送、被动药物靶向、肿瘤细胞靶向、内皮细胞靶向和药物触发释放等方式（图1）[17]。总的来说，纳米材料的肿瘤靶向策略一般有两种，分别是被动靶向和主动靶向。
被动靶向是利用增强渗透和滞留效应（EPR效应）进行靶向的策略。大多数实体瘤具有与正常组织或器官不同的病理特征，如血管过度生成、血管结构缺陷和淋巴引流/恢复系统受损等，使得渗透性介质的数量大量增加[18]。血管渗漏和淋巴引流不良等因素导致实体瘤中出现增强渗透和滞留效应，称之为EPR效应（Enhanced Permeability and Retention effect）。影响被动靶向效率的因素很多，例如纳米粒子的循环时间越长、肿瘤的生长速度越快，被动靶向的效率就会越高[19]。但是，被动靶向方式存在缺乏特异性的问题。另外，不同纳米粒子的表面电荷、形状和尺寸等因素都会影响EPR效应，而且在高度异质性病变的肿瘤内部，血管系统分布有较大差异，导致治疗效果难以预估[20]。
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第二章 柔性中空HSA/CAT纳米胶囊的制备及其光动力治疗研究
2.1引言
据国际研究机构统计，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的重要因素[129]。传统的治疗方案通常是化疗、放疗和手术，这些方案存在难以克服的缺点，例如全身性副作用和高复发率[130]。近年来，光动力治疗（PDT）作为一种非侵入性的治疗方法，在肿瘤治疗中引起越来越多的关注。本质上，光动力治疗是利用光敏剂在激光照射后产生的细胞毒性活性氧（ROS）来杀死肿瘤细胞[131]。与传统的治疗方式相比，光动力治疗具有侵袭性低、重复性好、累积毒性小等优点[132]。诸多研究结果证明，光动力治疗在浅表性膀胱癌、食管癌和皮肤癌等多种癌症治疗中疗效显著[133]。然而，也有研究表明，光敏剂存在活性氧产量不足、肿瘤积累程度较低和细胞摄取能力较弱等问题，极大地影响光动力治疗的疗效[134-136]。因此，迫切需要研究新的治疗方案来解决肿瘤光动力治疗中存在的问题。
治疗性纳米平台因其良好的肿瘤靶向性、高效的药物传递能力和丰富的功能性，在肿瘤治疗中引起广泛的研究兴趣。目前，具有各种性质和功能的纳米平台已被探索并应用于肿瘤治疗领域。其中，柔性纳米平台因其具有比刚性纳米平台更大的载药空间、更长的血液持久性和更高的细胞摄取效率而受到越来越多的关注。例如，Yu等人[46]证明，与相同材料的刚性纳米颗粒相比，柔性纳米颗粒能够更有效地克服多种肠道屏障，并有效提高阿霉素的生物利用效率。Teng等人[50]发现，可变形的中空介孔有机氧化硅能够发生球形到椭圆形的形态变化，使得纳米粒子很容易被MCF-7细胞吞噬，从而把细胞摄取量增加近26倍。受到这些工作的启发，我们分析，使用柔性空心纳米平台负载光敏剂理论上能够有效增强光动力治疗的效果。然而，据我们所知，柔性纳米平台尚未应用于肿瘤的光动力治疗中。
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2.2实验部分
2.2.1材料
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介孔二氧化硅纳米颗粒是以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模板，四乙氧基硅烷（TEOS）为硅源，通过表面活性剂引导的溶胶凝胶法制备而得。具体合成步骤如下：首先，在30 mL乙醇、75 mL水和0.5 mL浓氨水的混合溶液中加入0.16 g CTAB，然后将混合溶液放入35 °C水浴锅中，并添加0.5 mL TEOS。在搅拌3 h（500 rpm）后，将得到的白色悬浮液在10000 rpm下离心10 min，并用乙醇洗涤三次后分散在10 mL乙醇溶液中备用（CTAB-MSNs）。为了去除表面活性剂CTAB，将CTAB-MSNs分散在含有400 μL浓盐酸与200 mL乙醇的混合溶液中，并在60 °C水浴锅中搅拌3 h（500 rpm）。为了完全去除CTAB，上述去除过程重复三次，得到的产物用乙醇洗涤两次后再用水洗涤两次后，最后将不含CTAB的MSNs分散在12.5 mL去离子水中，得到MSNs溶液。
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第三章 柔性中空HSA纳米胶囊的制备及其肿瘤协同治疗研究 .............................. 35
3.1引言 ......................... 35
3.2实验部分 ............................ 36
第四章 总结与展望 ......................... 44
第三章 柔性中空HSA纳米胶囊的制备及其肿瘤光动力-化学协同治疗研究
3.1引言
光动力治疗作为一种新型癌症治疗方案，具有低侵袭性、高时空选择性、可重复性和无累积毒性等优点，引起研究者们的广泛关注。虽然光动力治疗存在靶向肿瘤能力弱、单线态氧产率低和血液循环时间短等问题，但是通过使用多功能纳米载药平台等方法能够在一定程度上有效地解决这些问题。
然而，采用单一的治疗方案往往存在治疗的瓶颈。例如，光热治疗存在肿瘤转移的风险，目前报道中使用的载药平台都无法解决光热治疗对肿瘤细胞外基质的破坏引起的肿瘤转移问题[138-142]。光动力治疗也是如此。尽管研究者们从光照、光敏剂和氧气等各个方面提出了改进方案，但是目前的这些改进方案仍然存在问题[143-146]。例如，Zhang等人[88]采用MOF结构解决光敏剂的递送和缺氧的问题，但是无法解决光吸收能力不足的问题，而Daisuke Iohara等人[98]采用C60纳米粒子解决光吸收能力不足的问题，但是还存在氧气供给不足的问题。目前为止，还没有研究者能够给出完美的光动力治疗解决方案。单一治疗方案存在的瓶颈使得协同治疗的方案应运而生。通过设计合适的纳米载药平台，实现不同治疗方式的相互弥补或者相互促进，使得不同治疗方式的缺点得以克服或者优势更加显著，因而可以取得更加高效的治疗效果。
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第四章 总结与展望
光动力治疗因其独特的优势而备受关注，但是光敏剂肿瘤富集和细胞摄取能力低及活性氧供给不足等问题限制它的进一步应用。本文设计一种柔性中空人血清白蛋白纳米胶囊，以此为基础提出两种光动力治疗方案，并研究其光动力治疗效果。
在第二章中，提出一种包含柔性结构、HSA和CAT的治疗方案，解决光动力治疗中光敏剂肿瘤富集和细胞摄取能力低及活性氧供给不足的问题。建立硬核辅助蛋白包覆的方法，成功合成柔性中空HSA/CAT纳米胶囊，并负载光敏剂Ce6（HSA/CAT@Ce6）用于光动力治疗。HSA/CAT@Ce6具有过氧化氢催化能力，能够有效提高活性氧的产量。与刚性实心纳米粒子和游离Ce6相比，HSA/CAT@Ce6具有更高的细胞摄取和肿瘤靶向能力。体外和体内实验结果表明，柔性中空HSA/CAT@Ce6纳米胶囊具有良好的生物相容性、肿瘤靶向能力和细胞摄取能力，可以有效提高光动力治疗的效果。
在第三章中，提出一种光动力与化疗协同治疗的方案，进一步提高光动力治疗效果。通过硬核辅助蛋白包覆的方法，成功合成柔性中空人血清白蛋白纳米胶囊（HHSA），并负载光敏剂Ce6和抗癌药物DOX（HHSA@Ce6-DOX）用于协同治疗。细胞实验结果表明，与单一治疗纳米平台相比，采用光动力与化疗协同治疗方式的HHSA@Ce6-DOX具有最佳的治疗效果，说明利用化疗提高光动力治疗效果的协同治疗方案是可行的。
遗憾的是，由于硕士期间疫情等因素的影响，本论文的研究工作中还存在一些不足。例如，在HSA/CAT@Ce6的制备过程中，虽然加入CAT可以提高纳米胶囊的供氧能力和分散性，但是会占据部分HSA的反应位点，使得纳米胶囊的载药量降低。如何平衡各组分的含量来取得最佳的治疗效果，是后续工作需要解决的一个问题。另外，在HHSA@Ce6-DOX的研究工作中主要探究了光动力与化疗协同治疗的可能性，而协同治疗纳米平台的功能还不够完善，加入更多的功能分子来进一步提高协同治疗效果也是一个很有前景的研究方向。
参考文献（略）