本文是一篇药学论文，本研究以毛蕊花糖苷得率为评价指标对体系单组分进行逐一筛选，获得了较现存微乳体系更适宜地黄叶毛蕊花糖苷提取的薄荷油微乳溶剂。鉴于组成该体系的组分（薄荷油、吐温80、乙醇、KCl水溶液）均为食品领域常用原料，故该体系被判定为食品级无毒溶剂。
1 绪论
1.1 地黄简介
地黄（Rehmannia glutionosa Libosch．）为双子叶植物纲管状花目玄参科地黄属植物，属于“四大怀药”之一。地黄又名生地、生地黄、芐、怀庆地黄、小鸡喝酒、地髓等。主要分布于辽宁、河北、河南、山东、山西、陕西等省区，常生于海拔50～1100米的荒山坡、山脚、墙边、路旁等处，在国内外均有栽培[1]。地黄在《神农本草经》中被列为上品，具有滋阴、抗炎、降血糖、延缓衰老，免疫调节以及预防肿瘤等作用[2-5]。而其中发挥药理作用的主要活性成分为环烯醚萜苷、苯乙醇苷和多糖。
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1.2 地黄叶活性成分研究
1.2.1 苷类
地黄叶总苷为地黄叶提取所得的苯乙醇苷类成分，目前地黄叶总苷中含量较高的成分为毛蕊花糖苷、红景天苷和羟基酪醇。其中毛蕊花糖苷有着神经保护[6]、免疫调节[7]、补肾壮阳[8]等多种生物活性且其安全性良好，具有巨大的开发潜力；红景天苷具有抗炎[9]、抗肿瘤[10]、抗血栓[11]等作用；羟基酪醇具有抗氧化[12]、抗炎[13]及保肝[14]等作用。
1.2.2 萜类
地黄叶中的萜类成分主要是环烯醚萜类化合物。其多以环烯醚萜苷的形式存在，主要包括梓醇、益母草苷、地黄苷Ａ和地黄苷Ｄ等。梓醇作为地黄叶的主要药理活性物质，关于它的研究非常多，蔡其燕[15]发现梓醇对由脑缺血所引起的损伤有一定的修复作用；许瑞[16]发现梓醇对血糖有调控作用；同时还有研究发现梓醇是一种耐热DNA聚合酶抑制剂，可以抑制恶性肿瘤的发展[17]；还可以通过提高成骨细胞的增殖、分化作用来预防骨质疏松[18]；地黄苷Ａ对修复小鼠免疫缺陷[19]和增加白细胞数目[20]具有一定的促进作用；地黄苷Ｄ具有增加白细胞数目和调控糖尿病模型小鼠血糖的作用[21]。
1.2.3 黄酮类
地黄中的黄酮类化合物主要存在于地黄叶中，目前从地黄叶中鉴定出的黄酮类化合物有香叶木素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、芹菜素和木犀草素等。研究表明，抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡是香叶木素的主要药理作用[22]；而扩张冠脉、降低冠脉血管阻力是木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷所体现出的主要活性作用[23]；芹菜素有着抗动脉粥样硬化[24]、镇痛消炎[25]、增强免疫[26]、降血糖[27]、降血脂[28]、降血压和扩张血管[29]等多种药理活性；木犀草素具有抗菌、抗炎、抗过敏和抗癌等多种生物作用，且在生物化学上还可以被用作抗菌剂、抗氧化剂[30]。
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2 负压空化辅助微乳提取地黄叶中毛蕊花糖苷工艺
2.1 实验部分
2.1.1 实验材料、仪器与试剂
本章所用实验材料、仪器与试剂见表2-1。
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2.2 结果与讨论
2.2.1 地黄叶毛蕊花糖苷HPLC检测方法的建立
在经优化所得的毛蕊花糖苷HPLC检测方法下对RGL中的毛蕊花糖苷进行检测，毛蕊花糖苷标品以及地黄叶微乳提取样品的HPLC色谱图如图2-2所示。同时本章还对毛蕊花糖苷标准曲线的线性范围和R2进行了考察，结果（图2-2）表明该标准曲线可信度良好（R2=0.9998），可真实反应浓度与峰面积的关系；且在线性范围内可顺利完成RGL提取液中毛蕊花糖苷的测定。
2.2.2 微乳体系的建立
2.2.2.1 微乳组分的初筛
微乳中油相和助表面活性剂的初步筛选是通过将RGL与助表面活性剂和油分别混合后辅助摇床震荡，以毛蕊花糖苷得率为评价指标筛选得来的。实物照片如图2-3A、2-3B、2-3C和2-3D所示。
由图2-3E可见，在参加考察的所有助表面活性剂中，正丙醇对毛蕊花糖苷的溶解度最高；其次是乙醇、异丙醇和正丁醇，且该三种助表面活性剂对毛蕊花糖苷的溶解能力极其接近，故乙醇，正丙醇，异丙醇和正丁醇被初步列入助表面活性剂候选清单。从油相筛选结果看（图2-3F），薄荷油对毛蕊花糖苷的溶解能力最强，对毛蕊花糖苷有着相近得率的蓖麻油和正己烷次之。因此，薄荷油、蓖麻油和正己烷被选为较优油相备用于后续筛选。
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3 ZIF-8改性离子交换树脂(ZIF-8@D110)纯化毛蕊花糖苷 .......................37
3.1 实验部分 ...........................................37
3.1.1 实验仪器与试剂 .......................................37
3.1.2 MOFs材料的筛选 ................................38
4 毛蕊花糖苷降血糖活性研究 ......................61
4.1 实验部分 ....................................61
4.1.1 实验仪器与试剂 ..................................61
4.1.2 毛蕊花糖苷对α-葡萄糖苷酶的抑制作用.............................62
结论 ............................88
4 毛蕊花糖苷降血糖活性研究
4.1 实验部分
4.1.1 实验仪器与试剂
2型糖尿病是发病率呈逐年递增趋势的一种严重的全身性内分泌和代谢紊乱疾病。2型糖尿病可诱发心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足、神经病变、视网膜病变等多种并发症，是目前已知的可引起并发症最多的疾病，是人体健康的巨大挑战[160]。然而目前用于糖尿病治疗的常用药物多存在一定的毒副作用，且不能从源头阻断糖尿病的病程发展。地黄作为重要中药材中的一种，其叶已被证实存在降糖活性。但先前关于地黄叶调控糖尿病血糖水平的研究多集中在梓醇，对于另一重要活性成分毛蕊花糖苷维持血糖稳态的研究有限。由此可见关于毛蕊花糖苷调控2型糖尿病血糖水平的研究仍具较大潜力。同时抗抑郁研究发现，毛蕊花糖苷可通过促进NE的分泌改善机体抑郁程度[161]。而NE又被证明可通过与BAT上的β3-AR特异性结合激活褐色脂肪（BAT）[162]。近来有研究发现BAT对胰岛素抵抗具有缓解作用[128,163,164]。其次，还有研究发现敲除BAT胰岛素受体的小鼠表现为糖耐量异常[165]。此外，通过小鼠寒冷实验发现，寒冷刺激可促进GLUT4的表达，提高机体对葡萄糖的敏感度和利用率，以此使血糖水平下调[124-127]。由此可见BAT与糖尿病的发生发展关系紧密。但关于毛蕊花糖苷是否可通过激活BAT实现降糖目的的报道尚未发现。
本章所用实验仪器与试剂见表4-1。其他表4-1中未列出的仪器与试剂见2.1.1表2-1和3.1.1表3-1。
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结论
本论文以地黄叶为原料，对其中的毛蕊花糖苷进行了提取和纯化，并对毛蕊花糖苷降血糖活性进行了探究。鉴于现存毛蕊花糖苷提取溶剂不可同时满足无毒、高效、可持续、廉价、易得的需求，遂建立了食品级薄荷油微乳体系，并在此基础上开发了MB-NPCAE提取技术。除此以外，创建了MOFs原位生长改性离子交换树脂的方法，制备了改性树脂ZIF-8@D110，并将该改性树脂用于反萃取液中毛蕊花糖苷的分离纯化。以分离纯化所得毛蕊花糖苷给药2型糖尿病模型小鼠，从而对毛蕊花糖苷降糖活性进行探究。得出如下结论：
1. 所建立的微乳体系为集食品级、高效、可持续、廉价、易得于一体的绿色清洁溶剂。
本研究以毛蕊花糖苷得率为评价指标对体系单组分进行逐一筛选，获得了较现存微乳体系更适宜地黄叶毛蕊花糖苷提取的薄荷油微乳溶剂。鉴于组成该体系的组分（薄荷油、吐温80、乙醇、KCl水溶液）均为食品领域常用原料，故该体系被判定为食品级无毒溶剂。此溶剂的制备只需将各组分按比例混合后在磁力搅拌下逐滴滴加电解质溶液即可；同时体系含水量达72%，由此可见薄荷油微乳廉价、易得的特性。除此以外薄荷油微乳还可通过反萃取进行回收再利用实现了溶剂的可持续性。同时以薄荷油微乳为提取溶剂对毛蕊花糖苷进行提取可获得较传统溶剂更高的毛蕊花糖苷得率，表明该溶媒还具有高效性。
2. 所开发的MB-NPCAE提取技术不仅高效，而且提高了薄荷油微乳的可持续性能。
MB-NPCAE可提高毛蕊花糖苷的提取率。并且将MB与NPCAE技术联用可减少薄荷油微乳中薄荷油的挥发，从而降低回收微乳中各组分的比例变化，使回收而得的复原微乳更接近原微乳体系，进而使薄荷油微乳对毛蕊花糖苷提取性能下降的速率减缓。也因此薄荷油微乳可循环使用次数增加，可持续性能提高。
参考文献（略）