第一章 背景
1.1 精神分裂症
精神分裂症是一种衰弱性精神障碍，影响世界 1%的人口，除了执行功能和工作记忆的认知障碍外，还有阳性症状（妄想、幻觉、言语混乱、精神运动行为异常）和阴性症状（情绪表达减弱、嗜睡、紧张、失眠）[1, 2]。疾病的症状和严重程度在患者之间差异很大，并且经常在缓解或复发的周期中逐渐或突然出现。精神分裂症不仅影响患者的健康和幸福，而且还会因为反复住院和治疗而对患者和社会增加巨大的经济压力[3]。精神分裂症患者的就业、社会关系、婚姻幸福和独立生活的比率在下降，而药物滥用、抑郁、自杀、无家可归、发病和死亡的比率却不断地上升[3-8]。世界卫生组织（WHO）在 2004 年估计，男性精神障碍在全球疾病负担比重中占第五位，在女性中占第六位[9]。因此，治疗的总体目标旨在快速降低症状严重程度，改善患者的症状，并防止症状发作、相关功能恶化和症状复发，从而改善个人和社会功能。
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1.2 抗精神分裂症药物
抗精神病药物长期以来一直是精神分裂症的主要治疗药物，通常分为第一代（典型）和第二代（非典型）抗精神病药物。第一代抗精神病药物通过对中枢多巴胺 D2 受体拮抗作用达到治疗目的，而第二代抗精神病药物通过双重拮抗中枢D2 和 5-HT2A 受体在治疗抗精神分裂症中起到非常重要作用[10]。在急性期，药物治疗的目标是预防伤害、控制行为障碍、缓解精神病和其他症状（如攻击性、激动、消极和情感症状）的严重程度，并使功能迅速恢复到尽可能正常的水平[10]。在疾病的稳定阶段，治疗目标是缓解症状，维持或改善功能和生活质量，并控制症状加重或复发[10]。
1.2.1 第一代抗精神病药物
精神分裂症药物的治疗时代始于 20 世纪 50 年代氯丙嗪的发展，而后将与氯丙嗪作用机制相似的药物称为第一代（典型）抗精神病药物。氯丙嗪和其他典型抗精神病药物（如：氟哌啶醇、奋乃静）主要通过拮抗 D2 受体对阳性症状产生疗效，已被证明能显著改善精神分裂症的症状（图 1.1）[11]。然而，典型抗精神病药物有几个缺点，包括不能改善阴性和认知症状，通常会产生严重的锥体外系副作用（EPS、震颤、痉挛、僵直、迟发性运动障碍）和高催乳素血症，以及耐受性低[10, 12-14]。大部分副作用都归因于典型抗精神病药物的假设作用机制相关的多巴胺受体阻断作用[15]。为了解决这些缺点，后来致力于开发机制不同于单纯多巴胺受体阻断的药物。
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第二章 利培酮和帕潘立酮的合成设计
2.1 利培酮和帕潘立酮的逆合成分析
利培酮和帕潘立酮是新型的抗精神病药物，先后由Janssen公司研发，目前FDA和 EMA 已批准上市。在精神分裂症的治疗中，双重拮抗 D2 和 5HT2A 受体，因为其导致锥体外系症状（EPS）的倾向降低，且没有持续的催乳素升高，该类新型的抗精神病药物正逐渐取代典型抗精神病药物。基于在现有生产工艺中存在的部分反应条件较为苛刻、环保等问题，研究并探索出一条操作简便、反应条件相对温和、收率可观的工艺路线具有重要的价值和意义。因此，我们首次设计了以 2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯为原料合成抗精神分裂症药利培酮和帕潘立酮及其重要的中间体。
对利培酮和帕潘立酮的结构进行分析，其合成主要涉及三个中间体（中间体 6、中间体 11 和中间体 31），如图 1.9。
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2.2 利培酮和帕潘立酮的合成路线
利培酮和帕潘立酮是由中间体 11 和 31 分别与中间体 6 反应得到的。其中，中间体 6 的合成报道较多，工艺路线相对成熟。因此本研究主要合成关键中间体11 和 31，从而实现利培酮和帕潘立酮的全合成。
在合成利培酮中间体 3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（11）的过程中发现，反应介质（溶剂）、碱、催化剂与反应温度等均对反应时间以及终产物的收率有较大影响，且各自还存在相互影响的关系。
在初始实验中，进行了乙酰乙酸乙酯与 1-溴-2-氯乙烷进行取代反应生成 2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应条件探索，结果列于表 1.1 中。首先尝试的反应条件是以EtONa 为碱，以乙醇为溶剂 80 ℃的条件下反应 16 h，但是只有痕量的产物的生成，并没有达到理想的反应效果（表 1.1, 序号 1）。后面使用了 EtOMg、Na 或 K2CO3为碱，同时也选择甲苯、PE或THF作溶剂，反应时间为12-16 h也没有达到理想的反应效果（表1.1, 序号 2-5）。其中使用THF做溶剂时，以NaH为碱，降低活化温度的同时升高反应温度对反应效果均无明显的改变（表1.1, 序号 6-9）。 当以DMF为溶剂，以NaH 为碱，活化温度为-20 ℃，反应温度为80 ℃的条件下反应16 h，目标产物有一个中等的收率（表 1.1, 序号 11）。在此基础上，考察了反应温度的影响，尝试了从25 ℃-120 ℃不同温度下的反应。其他条件不变，将反应温度降为25 ℃，几乎无目标产物的生成（表 1.1, 序号 10），说明反应温度是影响该体系反应的重要因素。将反应温度升高到100 ℃，在12 h内就可以反应完全，并且有一个很好的收率（表 1.1, 序号 12），然而将反应升温到120 ℃目标产物的产率并没有明显的升高（表 1.1, 序号 13）。因此反应温度为100 ℃为反应体系的最适宜的反应温度。将活化温度升高到0 ℃，反应效果明显降低（表 1.1, 序号 14）。从探索结果来看，活化温度保持-20 ℃以下的温度为宜。
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第三章 实验部分 ...................................... 39
3.1 试剂与仪器 ............................................ 39
3.1.1 试剂 ...................................... 39
3.1.2 仪器 .............................................. 40
3.2 合成目标化合物的一般实验操作 .................................. 40
3.2.1 二苯乙烯类衍生物的一般合成方法 .......................... 40
3.2.2 放大实验的操作 ..................................... 53
3.2.3 NHC-Pd (II)-Py 的制备 ................................... 53
第三章 实验部分
3.1 试剂与仪器
3.1.1 试剂
药学论文参考
本实验所用溶剂（EA、PE、1,4-dioxane、MeC N、DMF 和 THF 等）与其他试剂采购于成都科隆化学品有限公司和上海泰坦化学有限公司。
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6 总结
在欧洲和美国，帕潘立酮 ER 是治疗成人精神分裂症患者的一种有价值的新选择。在成人的短期和维持治疗中，已显示出良好的疗效，并且在精神分裂症的治疗和预防中通常具有良好的耐受性 （包括老年患者）[22, 24, 37, 61]。帕潘立酮在精神分裂症中缓释/控释的总体评估的主要临床优点是：（1）减轻精神分裂症的阳性和阴性症状；（2）预防或延迟精神分裂症发作的复发；（3）缓释/控释的药物制剂可提供一致的血浆药物浓度；（4）一般耐受性良好。由于很少有研究将帕潘立酮 ER与其他抗精神病药物的疗效和安全性进行比较。虽然先前的研究已经提供了一些初步的证据，证明帕潘立酮 ER 相对于其他抗精神病药物如奥氮平、利培酮以及安慰剂的潜在优势，但没有设计良好的随机对照试验直接比较帕潘立酮 ER 与利培酮或其他新一代化合物。因此需要临床试验比较帕潘立酮 ER 与其他抗精神病药物的疗效、耐受性和安全性，以进一步阐明其风险与效益的概况。
参考文献（略）