第 1 章 引言
1.1 选题背景及意义
1.1.1 选题背景
众所周知，药物临床试验是新药申报前不可避免的环节，不仅仅是临床试验的结果可以告知新药的有效性和安全性，更重要的是，这一环节是对广大民众人身安全的保障。随着去年 7.22 之后，一大批药物的申请报告被打回，大批上市的药物被召回后，国家药监系统加大了对临床试验药物的监督力度，这是对民生的保证。伴随着监督力度的加大，药企承受的压力也越来越大，不仅仅是人力、物力、财力上的，更多的来自于没有完善的质量评价指标。目前，我国并没有发布完善、成熟的临床试验质量评价指标文件指导现在已经开展的临床试验。临床试验的定义是：在人体进行药物的系统性研究，以证明或揭示临床试验药物的作用、不良反应或者试验类药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，得到临床试验药物的安全性和有效性是临床试验追求的目标。临床试验在药物研发的过程中是至关重要的，也是新药在获得上市许可前的必经之路。即便在药物初期就开展了很多动物试验，但是为了获取药物在人体上的最佳剂量，还是需要在人体进行临床试验。临床试验的地位非常重要，不仅仅是因为它可以改变国内的药物临床现状，更重要的是，它可以为人们提供更多的疾病治疗方式，帮助他们摆脱疾病的困扰。药物临床试验是由人体进行的试验方法，开展临床试验的目的是为了获得药物的疗效指标，并获得药物的安全性数据，从而保证药物在申报上市的时候有据可循，有理可依。药物临床试验所要遵守的首要标准就是，保护受试者的合法权益、保证临床试验过程中产生的数据是科学、准确、完整并且可溯源的。20 世纪 60 年代，“反应停”惨剧让人们认识到药物安全性是一个必不可少的核查环节。“反应停”被用于治疗妊娠引起的晨吐症状，通过临床试验后，由于指标选择的错误，导致最终的结果判断失误，批准药物上市。但该药上市后导致了很多服用药物的产妇生下了畸形的胎儿。这一悲剧的发生使很多国家都意识到有必要制定评价临床试验质量的指标，出发点和希望实现的目标是：对药物临床试验的安全性数据进行百分百的核查，同时确保评价结果是科学的、准确的、完整的。
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1.2 研究内容及研究思路
1.2.1 研究内容
临床试验是新药上市前的必经过程，它能够直观的体现该种药物的疗效和安全性。虽然国家颁布了很多相关的规章制度用以规范临场试验的操作，但是实际实施过程中，临床试验的质量还是良莠不齐。自 2015 年 7.22 临床核查之后，很多药物被撤回或者批件申请被拒，说明我国对药物的要求更高，开始与国际接轨。虽然我们将临床试验的质量当成重中之重，但是，由于临床试验自身的复杂性，参与方众多，且存在很多不确定因素，造成临床试验的质量把控标准一直是一个待解决的难题。本文从临床试验质量评价指标选择的角度着手，将一些非定性的因素量化，通过科学分析计算的方式把很多影响因素进行数据处理。从而得到最终的权重汇总表，通过该结果，得出对临床试验质量影响较大的权重指标因素。本论文采用层次分析法的方法构建模型，通过科学计算的方式对影响因素进行分析处理，从而计算出对临床试验质量评价影响较大的指标。正如鼻炎药物临床试验项目中，也存在质量评价指标选择的问题，因此采用此方法，首先把质量评价指标选择作为目标层，通过问卷调查和文献综述的方式，评出影响方案选择的 4 个因素作为准则层，逐层下去，将 4 个因素细分成 12 个指标。通过科学计算，从而得到了对鼻炎临床试验质量评价影响较大的 3 个指标是：研究者对试验方案的理解程度、受试者是否按照方案要求服药、统计分析集的划分。将得出的结果带进鼻炎项目进行验证，从 3 个指标的角度进行分析，得出鼻炎项目的质量符合国家的规定，鼻炎药物的疗效显著。
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第 2 章 文献综述
2.1 国内外药物试验的发展
2.1.1 国外药物试验的发展
Lew(2003)在文中提到：在公元前 600 年，早期的临床试验就已经出现。试验由巴比伦的国王主持开展，参与试验的有 4 个人，各分为 2 小组，一组吃蔬菜，一组按照宫廷营养食谱进食。10 天后，很明显的发现，吃蔬菜的人比每天吃酒肉的人更加光彩照人。这就是关于对照组试验的最早记录。Lepreau F（J2002）提到：1747 年，苏格兰军医为了验证柠檬汁对治疗坏血病具有一定的治疗作用，他安排了一次临床试验。用现在的专业术语，这次试验是安慰剂对照组的临床试验。虽然自从 50 年代后，临床试验得到了广泛的使用和重视，但是临床研究的过程中也慢慢的暴露了一些弊端。例如，样本量的选择和计算可能造成随即误差变大，从而影响试验的结果。Andrew E（2005）在英格兰医学杂志提对于 N-乙酰半膀氨酸(NAC)是否可以预防造影剂引起的肾病试验。起初试验安排了 83例受试者进入试验，其结果显示 NAC 疗效显著。但是 2013 年开始的该类药物的临床试验则推翻了这一定论，也就是并没有充分的证据证明 NAC 对预防造影剂肾疾有明显效果，因为这一次进行的试验招募了 1913 个人参与，相对于 2005年的试验，这次的试验数据量更大，更具有说服力。随着时间的推移，人们意识到临床试验是一个至关重要的步骤，它的重要性不仅仅是对药企而言，更是对广大民众生命健康的责任体现。田玲, 张宏梁（2011）提到：根据最新的数据，截止 2017 年，国外进行的注册类的临床试验共有 237639 个。其中在美国本地进展的临床试验占比 36%。石远凯,莫红楠（2013）提到：根据国外医学杂志中提供的数据显示，2015年在 6 大领域开始的Ⅰ-Ⅲ临床试验数据达 4900 个，其中肿瘤类药物临床试验的数量最多，约 1100 个。
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2.2 国内外药物临床试验质量管理的发展
从药物发展的历史上面，随着创新药物的不断出现，给饱受疾病痛苦的受试者带来了希望和福音。但是，我们也不难发现，药物的发展并不总是顺利的。不论是方法选择上的错误，亦或者是对于临床试验质量把握程度不好，这些都造成了一些不良试验，甚至是严重不良事件的产生。Krischer JP（2001）在文中提到：震惊世界的“反应停”事件，让全世界的人们感到惋惜。“反应停”是德国一家药企生产出来的药物，适应症是缓解孕期呕吐。试验结束，药物随即在德国、日本、美国等地上市销售。几年后，一些孕妇产下了海豹肢的婴儿。海豹肢婴儿的出身，不论是对他们的家庭，或者婴儿本身都是重大的打击，其中一部分海豹肢婴儿在出生几年后就去世了，有一部分顽强的生活了下来。在几十年之后，这家德国企业公开发表了，对这些不幸家庭和患儿的抱歉信，对他们遭遇的一切深表歉意。“海豹肢”的悲剧发生之后，让很多药政当局深刻的认识到，有必要采取相应的法律措施对药物上市前的安全数据进行规范和要求，并建立了相关的部门对其药物安全性评价过程进行监督，对评价结果进行审核。“反应停”事件后，美国随后就对《联邦食品、药物和化妆品法案》进行了修改，其中做出的最具有影响力的修改是，在药物上市前不单单要对药物的安全性进行评价，还需要对其有效性进行评价。除此之外，美国还搭建了一整套药物上市前审批的流程，以及其他相关的要求和规定。二战期间，纳粹党在集中营对战俘进行了惨无人道的人体试验。战争结束，这些事情被大众揭发，他们的做法受到了全世界的谴责。随后第一部保证受试者权利的法案《纽伦堡法典》（1946）发布，法典中规定：研究者应当取得受试者的知情同意，同时提出了人体试验只有在满足以下两个条件时才具有正当性：一是研究结果有利于人类的发展，二是研究的开展应当满足伦理道德、法律法规的基本要求。20 世纪 70 年代，随着各国对药物上市前临床试验重视程度不断加深。于1964 年，颁布了《赫尔辛基宣言》（1964）：宣言中对受试者的权利和保护提出了更加严格的要求。其中一个要求就是：对于无能力表达同意的受试者，可以经过其法定代理人同意后进入试验。
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第 3 章 药物临床试验相关理论基础........13
3.1 药物临床试验质量评价指标选择理论基础 ...........13
3.2 临床试验质量评价常采用的方式 .........16
3.2.1 企业内部的质量监督与评价 .......16
3.2.2 第三方质量评价与把控 ......16
3.2.3 药物申报后国家药监当局的监察 ........17
3.3 层次分析法 .........17
3.4 评价指标选取原则 ......20
3.4.1 完备性原则 .........20
3.4.2 可行性原则 .........20
3.4.3 实用性原则 ........21
3.4.4 客观性原则 ........21
第 4 章 药物临床试验指标体系构架........22
4.1 评价指标分类 .....22
4.2 临床试验质量指标分析 .......25
4.3 临床试验质量指标汇总 .......30
第 5 章 基于层次分析法的临床试验质量评价权重筛选............31
5.1 临床试验质量评价指标选择 AHP 模型的建立 .....31
5.2 鼻炎药物试验案例分析 .......38
5.3 鼻炎项目根据层次分析法结果提出的改进措施 ............43
第 5 章 基于层次分析法的临床试验质量评价权重筛选
5.1 临床试验质量评价指标选择 AHP 模型的建立
本文计划采用层次分析法对临床试验质量评价指标选择的重要方法，为决策者提供定量化的支撑依据，有利于更加科学、公正的选择出临床试验质量评价指标。
5.1.1 临床试验质量评价指标的递阶结构模型
本文计划将临床试验质量评价结构模型分为三个层次，第一个层次为目标层，在本文中，目标主要是得出临床试验质量评价指标，也就是下图中的 A。我们希望选择出能够评价临床试验质量的指标，那就需要从不同的角度来进行分析，本文计划从如下四个角度进行分析，也就是医生的专业程度、受试者配合程度、数据真实和完整程度、药物随机程度。这也就构成了上文中所提到的第二个层次--准则层。参照下图的图示，即 B1=研究者资质，B2=受试者的配合程度，B3=数据真实性，B4=统计分析。结构模型中的最后一层，也就是方案层，这个层次中包含了对临床试验质量产生影响的指标。这里是全文的中心目标，找出对临床试验质量评价影响较大的指标。本文中提出的指标，是根据文献和临床试验质量评价常用指标,并结合专家意见和实际操作分析产生的，一共选出了 4 层具有代表性的评价指标，即：C11=研究者的临床经验、C12=方案内容的理解程度、C13=受试者管理把控、C21=数据收集方式、C22=填写是否规范、C23=收集频率、C31= 试验过程中能否禁止服用禁用药物、C32=试验过程中能否禁烟、禁酒、C33=是否按照方案的要求服药、C41=统计分析集划分、C42=统计分析方法选择、C43=样本量计算.
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结论
临床试验是新药上市前的必经过程，它能够最直观的体现该种药物的疗效性和安全性。虽然国家颁布了很多相关的规章制度用以规范临场试验的操作，但是实际实施过程中，临床试验的质量还是良莠不齐的。药物安全直接关系着民众的人身安全和切身利益，提高临床试验的质量势在必行。确实，这也是现在医药行业的新趋势。本文中对临床试验的概念进行了较为周详的描述，分析了国内外现阶段临床试验的现状以及面临的困境，并根据文献综述以及问卷调查中得到的资料，将临床试验的质量评价指标分为 3 个层次（目标层、准则层、方案层），针对这 3 个层析进行比较和总结。最后将得出的结论应用于鼻炎项目的临床试验中。通过上文中根据层次分析法，可以将结论汇总如下：本文将实现目标层的指标分为 3 个层次，通过使用层次分析，比较、分析各个因素之间权重占比的大小。通过问卷调查的方式选择出本文的准则层因素，而方案层将临床试验的指标根据准则层的因素，分为 4 个层次。通过层级分析法，分别计算出每层因素的权重关系，并得出临床试验质量评价影响较大的因素。虽然，将层次分析法应用于临床试验质量评价指标选择方面，简单方便有效，且将一些较难确定因素定量化，但是层次分析法却只能从已有方案中选择较优者，并不能为企业提供新的方案，在定量数据较少、定性成分多的情况下，不易令人信服。
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参考文献（略）