地西他滨在老年急性髓系白血病治疗中的临床探讨

本文是一篇医学论文，笔者经过研究，得出以下结论：1. 标准方案组与地西他滨组在老年 AML 患者诱导后疗效（CR、ORR）相当。各亚组间疗效（CR、ORR）对比无差异。2. 标准方案组与地西他滨组 OS 及 PFS 无显著差异。在初诊骨髓原始细胞比例小于 30%与初诊白细胞计数为（10-50）×109/L 的患者中，地西他滨组较标准方案组获得更长的 OS（P 值分别为 0.049、0.045）。

第一章 材料与方法

1.1 研究对象
本实验回顾性收集 2015 年 5 月至 2020 年 11 月期间在兰州大学第一医院血液科收治的 42 例老年 AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者的临床资料，包括患者的年龄、性别、血常规、生化全项、凝血功能、骨髓细胞形态学、骨髓活检、染色体核型分析、突变基因、融合基因、微小残留病变（MRD）、T 淋巴细胞免疫功能指标、心电图、心脏彩超、胸部 CT、MDS 病史、化疗方案等结果。
1.1.1 纳入标准
（1）所有患者经过骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等检查，按照 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类（2016）标准明确诊断，并依据《成人急性髓系白血病（非早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017 年版）》[18]进行AML 危险预后分层；
（2）患者年龄≥60 岁。
1.1.2 排除标准
（1）具有严重的脏器功能损害，肝功能：总胆红素（TBIL）＞1.5 倍正常值上限，谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）＞2.5 倍正常值上限；肾功能：血清肌酐（Cr）＞1.5 倍正常值上限；严重的器质性心脑血管疾病；
（2）有其他脏器恶性肿瘤者；
（3）严重感染或其他合并症无法耐受化疗者；
（4）急性早幼粒细胞白血病（M3）患者。
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1.2 研究方法
通过电子病历检索系统收集老年 AML 患者临床资料，按治疗方案分为 A、B 两组，评估两组患者诱导化疗后的疗效（CR、ORR）和化疗期间不良反应及预后生存，并分析不同影响因素对疗效及预后的影响。同时观察首次化疗前及截止随访时 T 淋巴细胞亚群 CD 分子的表达水平变化，评估不同方案对免疫功能的调节作用。
化疗期间患者均给予护胃、止吐、保肝、碱化尿液、水化、维持水电解质平衡等对症支持治疗，预防溶瘤综合征，定期复查血常规、生化全项、凝血功能、心电图等检验检查指标，若出现不良反应，及时对症处理，如化疗期间出现骨髓抑制，重度粒细胞缺乏或预计患者粒细胞缺乏时间较长时，将患者移至洁净层流病房，预防感染，同时结合临床症状及检验结果，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF),当患者粒细胞缺乏期出现发热或者感染时，给予经验性抗感染治疗，同时行病原学检查，根据检验结果调整抗生素治疗；如血红蛋白量低于60g/L，或出现乏力、头晕、头痛、活动后心悸、气短等贫血症状，给予悬浮红细胞输注改善贫血症状，老年患者监测患者心功能变化；如血小板低于 20×109/L或出现瘀点、瘀斑、紫癜、鼻腔或口腔出血、呕血、便血等出血症状体征时，给予血小板输注。其他包括口腔护理及病房紫外线消毒等。
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第二章 结果

2.1 42 例老年 AML 患者临床特征比较
入组患者共 42 例，一般特征如下：男性 21 例（50%），女性 21 例（50%），患者的平均年龄是 65 岁，中位年龄是 64（62-67）岁，42 例患者中，按照 FAB协作组标准分型，急性粒细胞白血病未分化型（M1）4 例（9.5%），急性粒细胞白血病部分分化型（M2）16 例（38.1%），急性粒-单核细胞白血病（M4）8 例（19.1%），急性单核细胞白血病（M5）14 例（33.3%）。预后良好 3 例（7.1%），预后中等 24 例（57.2%），预后不良 15 例（35.7%）。由 MDS 转化 8 例（19%），非 MDS 转化 34 例（81%）（见表 1-1）。

表 1-1 42 例老年 AML 患者的临床特征

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2.2 疗效及影响因素分析
2.2.1 诱导缓解后疗效
1.A 组与 B 组诱导缓解后疗效对比
A 组患者共 21 例，疗效评价为 CR 11 例（52.4%），PR 2 例（9.5%），NR 8例（38.1%），ORR 为 61.9%，B 组患者共 21 例，疗效评价为 CR 10 例（47.61%），PR 2 例（9.5%），NR 9 例（42.86%），ORR 为 57.14%，P＞0.05，差异无统计学意义（见表 1-2，见图 1-1）。

表 1-2 A 组与 B 组疗效对比

通过电子病历系统、电话及短信回访等途径对患者进行随访，随访日期截止2020 年 11 月 30 日，患者死亡为随访终点事件。总生存期（OS）定义为从患者第一次治疗到因任何原因死亡的时间或最后一次随访的时间。无进展生存期（progression-free survival, PFS）定义为从患者第一次治疗到治疗失败、疾病进展或因任何原因死亡的时间。42 例老年 AML 患者的中位随访时间是 10（4.75-17.25）个月，A 组的 21 例患者中，存活 6 例（28.6%），死亡 11 例（52.4%），失访 4 例（19%），中位 OS 时间为 12 个月（95％CI 5.51-18.49），平均 OS 时间为 18.6 个月（95％CI 11.22-26.13）。中位 PFS 时间为 12 个月（95％CI 10.87-13.12），平均 PFS 时间为 18 个月（95％CI 10.91-25.81）。B 组的 21 例患者中，存活 6 例（28.6%），死亡 10 例（47.6%），失访 5 例（23.8%），中位 OS 时间为 21 个月（95％CI 6.29-8.67），平均 OS 时间为 24 个月（95％CI 14.7-34.28）。中位 PFS 时间为17 个月（95％CI 7.16-26.84），平均 PFS 时间为 21.4 个月（95％CI 4.55-12.55）。与 A 相比较，B 组的中位 OS 及平均 OS 均有所延长，但延长时间在统计学上无差异（P＞0.05），两组患者的 OS 生存曲线见下图 2-1。
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第三章 讨论......................................32
第四章 结论.............................38

第三章 讨论
AML 是由于髓系造血干和（或）祖细胞异常克隆性增生导致骨髓和外周血中出现异常增生的原始细胞（白血病细胞）或髓外浸润的恶性疾病。初诊的中位年龄为 66 岁，是一种以老年人为主的疾病。随着人口老龄化，AML 发病率逐步增加。老年 AML 患者的治疗选择非常有限，到目前为止，传统的诱导化疗对老年 AML 患者的疗效并不令人满意。患者的两年生存率不到 10%[15]。年轻的 AML患者通过联合强化化疗和序贯干细胞移植疾病得到显著改善，与年轻患者相比，老年 AML 患者由于基础状态不佳、严重的合并症、伴发的器官功能障碍、不利的细胞遗传学异常和既往的血液疾病等自身因素与疾病相关因素，他们不太能耐受强烈的细胞毒诱导和缓解后的化疗或参与临床试验[46]。虽然一小部分老年患者符合蒽环类或阿糖胞苷标准化疗的标准，但与治疗相关的死亡率较高，导致总体生存率较低，5 年存活率极低，仅为 8-12%，预后差。老年患者的治疗仍然是一个巨大的挑战[29,31]。
DNA 甲基化影响了与细胞凋亡、细胞周期、DNA 修复、肿瘤抑制基因沉默和基因组稳定性相关的基因的表达[47]，它被认为是肿瘤的标志，也是髓系恶性肿瘤的特征[48]。HAMS 能够使 DNMT 失活，从而防止基因甲基化。由此产生的低甲基化可能导致先前沉默的基因转录。有研究表明，肿瘤中异常的 DNA 甲基化发生在特定的基因组位置，即所谓的肿瘤特异性差异甲基化区域[49]。例如，在急性髓细胞白血病中，几个“表观基因组分析”精确到数百个白血病样本中表现出一致异常甲基化的一小部分共同基因[50]。然而，表观遗传学改变在癌症发生和白血病发生中的确切机制和作用仍然不是十分清楚[51]。但是，与基因组水平上的突变相比，DNA 甲基化等表观遗传变化仍然是可逆的，从而为表观遗传靶向治疗提供更多可能性。
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第四章 结论

1. 标准方案组与地西他滨组在老年 AML 患者诱导后疗效（CR、ORR）相当。各亚组间疗效（CR、ORR）对比无差异。
2. 标准方案组与地西他滨组 OS 及 PFS 无显著差异。在初诊骨髓原始细胞比例小于 30%与初诊白细胞计数为（10-50）×109/L 的患者中，地西他滨组较标准方案组获得更长的 OS（P 值分别为 0.049、0.045）。
3. 标准方案组可能对免疫功能有抑制作用。
4. 标准方案组与地西他滨组最常见不良反应是骨髓抑制和感染。
参考文献（略）