第一章 绪论
1.1 脑转移瘤
脑转移瘤是源于脑外组织的肿瘤细胞转移至颅内的疾病, 大多数肿瘤细胞通过动脉循环通过血液扩散到脑部。在脑内，转移最常见于灰白色交界处正下方的区域。约 80%的脑转移发生在大脑半球，15%发生在小脑，5%发生在脑干[1]。虽然任何类型的癌症都可以转移到大脑，但是与脑转移有关的三种最常见的原发性肿瘤是肺癌（占患者的 20–56%），乳腺癌（占 5-20%）和黑色素瘤（占 7-16%）[2]。
图2 90例脑转移患者(A)原发肿瘤部位百分比图 (B)原发肿瘤类型百分比图
1.2 流行病学特征
大约有 20%的癌症患者会发生脑转移[3-5]，但真正的发病率可能更高。因为这种统计数据往往只考虑接受治疗的患者，对于大多数实体肿瘤，未出现明显神经系统症状的患者不进行常规脑部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）筛查。此外，许多研究仅报告在初次诊断时是否存在脑转移，但没有提供有关疾病进程或转移灶后续部位的进一步信息。因此，尸检研究表明，癌症患者颅内转移的发生率较高（高达 40%）。此外，随着 MRI 检测微小肿瘤能力的提高，这个数字将来可能会增加。在过去的 15 年中，脑转移瘤的诊断和治疗取得了重大进展。尽管脑转移的发展通常仍预示着患者的总体预后较差，但现在有可能逆转大多数脑转移的症状并显著改善患者的质量和寿命。由于癌症患者的生存期较长，因此脑转移的频率也可能上升。
原发性肿瘤的组织学类型与颅内扩散的频率和方式密切相关。原发性肿瘤的分子亚型可进一步影响发生脑转移的风险。例如，患有乳腺癌的女性，其特征在于人表皮生长因子受体 2（ERBB2；也称为 HER2）扩增或三阴性激素受体状态（即雌激素受体（ER）阴性，孕激素受体（PR）- HER2 阴性和正常）发生脑转移的风险要比 ER 阳性和/或PR 阳性的乳腺癌高[6-7]。实际上，这些亚型的脑转移占新诊断患者所有乳腺癌转移的近四分之一。影响转移模式的分子亚型的另一个例证是 ALK 重排的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）高度特异性转移到大脑的倾向。
随着晚期原发疾病的发展，发生脑转移的风险也会增加，但当代癌症早期检测和治疗的趋势是否会影响脑转移的流行病学尚待确定。
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第二章 临床研究
2.1 材料和方法
本次回顾性研究在中国江苏省无锡市进行。符合条件的患者是在本市居住 3年以上，计划入住江南大学附属医院治疗的患者。每位参与者均获得书面知情同意书，研究方案经附属医院医学伦理委员会批准。所有与患者有关的信息都是保密的。纳入这项回顾性研究的标准包括原发性肿瘤的诊断、BM 和放射治疗（Rediation Therapy, RT）评估。
图1 90例脑转移患者性别年龄条图
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2.2 基础资料收集
本研究于 2010 年 5 月至 2018 年 5 月进行，纳入标准为符合手术指征的 BM 患者（经RT 增强诊断），初始转移符合手术指征，失访转院的患者除外。同时，MRI 对所有患者的资料进行严格核实，对每例患者的诊断标准是否统一、必要的检查项目是否齐全、观察指标是否齐全、疗效标准是否一致进行检查。这些病人被组织学诊断为不同的原发性肿瘤，并通过增强 MRI 检查 BM 的发生。
研究的主要终点是 TTB、OS1 和 OS2。从原发肿瘤诊断到脑转移初次诊断时间计算TTB，从原发肿瘤诊断到研究结束计算 OS1，OS2 被定义为从 BM 到研究结束的时间。其他相关信息通过访谈获得并通过病历证实，如性别、年龄、原发肿瘤类型、原发肿瘤控制、颅外肿瘤控制、BM 发生时间、BM 数量、BM 部位、BM 治疗信息（原发肿瘤是否手术治疗、原发肿瘤是否治疗、骨髓移植后放疗或化疗）。
生存数据以月为单位。计算 1 年、2 年和 3 年生存率。所有描述性生存数据均以 95%置信区间（95% CI）表示。我们通过生成堆积条形图来显示所有病例的生存数据之间的关系。采用 Kaplan-Meier 检验和 Log-Rank 检验对 OS 数据进行分析，筛选出不同水平 P值小于 0.05 的因素。采用 enter 法建立 Cox 比例风险模型，进一步确定与 OS 相关的独立预后因素,最后使用参数法进行拟合，筛选出最适合的分布并进行单因素和多因素分析。所有报告的 CI 均为双侧，P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。统计分析和图形生成使用 SPSS、R 和 SAS 软件进行分析。
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第三章 结果 ............................................... 4
3.1 资料基本情况 ........................................................ 4
3.2 肿瘤转移及生存率 ........................................... 5
3.2.1 描述生存过程 .......................................... 5
3.2.2 肿瘤转移情况 ..................................... 5
第四章 讨论 ................................... 21
4.1 资料基本概况 ............................ 21
4.1.1 研究对象 ........................................... 21
4.1.2 样本量 .............................................. 21
第五章 小结 ................................... 26
第四章 讨论
4.1 资料基本情况
4.1.1 研究对象：
在本研究中，我们分析了原发性脑转移瘤患者的生存数据。符合条件的患者是江苏省无锡市居住 3 年以上，计划入住江南大学附属医院治疗的患者。纳入标准为符合手术指征的 BM 患者（经 RT 增强诊断），初始转移符合手术指征，失访转院的患者除外。
4.1.2 样本量：
在纳入研究对象的过程中，根据本次研究重点我们认为手术切除原发肿瘤会对脑转移时间、生存时间产生重要的影响，故将这一因素作为确定样本量的代表性因素。根据研究患者的收入情况，在一定的精度和检验效能的前提下，我们最终确定了 103 例患者，最终进入研究队列的共有 90 例，符合研究所需的最少单位数。
4.1.3 研究偏倚：
本次研究属于肿瘤患者的预后研究，故在临床研究中存在各种偏倚。
1 选择偏倚
即本次研究的患者代表性不够好，不能很好的反映出脑转移瘤患者总体的情况，患者肿瘤控制情况良好，患者生存时间偏长；或是患者健康状况较差，生存时间偏短。
2 信息偏倚
为了尽量减小信息偏倚对研究结果带来的影响，我们纳入研究的病例均为在无锡市内常住患者（三年以上），选择新发病例，近期经 RT 增强诊断为脑部肿瘤转移。对患者的调查研究除了根据患者病历，还应尽量与患者及其家属随访，最大程度上避免回忆造成的信息偏差。
3 混杂偏倚
除了在调查研究阶段对研究对象做必要的限制，在后期的资料分析过程中引入半参数分析（Cox 回归）和全参数法来尽量控制混杂偏倚。
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第五章 小结
我们的研究根据两个不同的开始时间分析脑转移患者的 OS 数据。在临床经验中，原发肿瘤脑转移预示着病情的进一步恶化，并且存活时间非常有限。这项研究揭示了影响癌症患者的预后因素，尤其是脑转移患者之前的生存时间的因素。因此，对于原发性肿瘤 BM 患者的适当治疗需要进一步研究。
除此之外，我们当前的研究有几个局限性。第一，这项研究是一项回顾性研究，在选择研究对象时存在选择偏倚。第二，在获得患者之前的信息时很难避免回忆偏倚。第三，由于这是单中心研究，因此可能存在选择偏倚，这可能会限制我们检测多元模型中重要关联的能力。此外，不应排除无法衡量的混杂因素，尤其是生活方式因素对患者生存时间可能产生的影响。
参考文献（略）