第一章 前言
1.1 研究背景
恶性肿瘤已经在全球范围内成为严重危害人类健康的公共卫生问题，世界卫生组织估计，癌症预计成为 21 世纪人类死亡的和预期寿命减少最主要的因素[1]，预计到 2025 年，全球癌症病例数将超过 2000 万，癌症的疾病负担不断上升[2]。而肝癌（Liver cancer）常年位居恶性肿瘤发病的前六顺位和死亡的前三顺位。世界卫生组织报告，全球一半的肝癌新发病例和死亡病例发生在我国，肝癌已经成为我国居民死亡的第二大恶性肿瘤[3]，肝癌以其异质性强、死亡率高、侵袭性强、治愈难、预后差等特点[4]严重威胁着人类、尤其是我国居民的健康，肝癌的有效防控对降低我国恶性肿瘤发病率和死亡率有着重要的意义。世界卫生组织发布《2013-2020 年非传染性疾病全球行动计划》中指出，到 2025 年将包括癌症在内的四大类疾病的过早死亡率降低 25%[5]，对于包括肝癌在内的癌症发病率和死亡率的降低对人类健康和生存质量的提升有着深远的影响。
1.1.1 全球肝癌的发病及死亡情况
国际癌症研究机构最新恶性肿瘤疾病负担报告 GLOBOCAN 估计[1]，2018 年全球肝癌新发病例数为 84.1 万例，其中男性约有 59.9 万，女性约有 24.2 万，肝癌发病分别占同期全球男、女性和合计癌症发病顺位和所占新发癌症比例分别为第 5 位（6.3%）、第 9 位（2.8%）和第 6 位（4.7%），发病率 ASR-W 为 10.1/10万；肝癌死亡例数为 78.2 万例，其中男性 55 万，女性 23 万，分别占同期全球男、女性和合计癌症死亡顺位和所占新发癌症比例分别为第 2 位（10.2%）、第6 位（5.6%）和第 4 位（8.2%），死亡率 ASR-W 为 8.2/10 万。在全球绝大多数国家和地区，肝癌的发病和死亡有显著的性别差异，其中男性肝癌的发病率和死亡率都是女性的 2~3 倍。
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1.2 研究目的和意义
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌发病和死亡水平高居不下，疾病负担沉重，严重危害我国居民健康。因此，持续开展肝癌的流行病学研究，加强肝癌的防治工作对降低我国恶性肿瘤发病率和死亡率有着重要意义。本研究基于全球疾病负担研究（GBD）数据库，通过流行病学和卫生统计学方法，描述分析 1990-2019 年我国肝癌发病及死亡趋势特征，探究影响我国肝癌趋势变化的相关因素；采用 Joinpoint 回归分析我国肝癌标化发病率和标化死亡率的时间变化特征；构建年龄-时期-队列模型探讨影响肝癌发病风险和死亡风险的年龄效应、时期效应和队列效应，评估 30 年间我国肝癌综合防治效果。此外，通过 ARIMA时间序列模型和 BP 神经网络模型拟合 1990-2019 年我国肝癌发病及死亡变化趋势，对 2020-2021 年我国肝癌发病和死亡情况进行科学预测，初步评估我国肝癌疾病负担，为我国的肝癌防治工作提供参考，为优化相关卫生服务资源的分配和卫生政策的制订提供科学依据。
图 2-1 ARIMA 时间序列模型建模预测过程示意图
第二章 材料与方法
2.1 资料来源
本研究的数据来源主要是全球健康数据交换数据库（The Global Health Date Exchange, GHDx），该数据库由全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study, GBD）项目建立，并在美国华盛顿大学健康测量与评价研究中心（Institute for Health Metrics and Evaluation, IHME）官方网站（http://ghdx.healthdata.org/）上公布，本研究从该数据库中获得1990-2019 年每年间我国肝癌的发病人数、发病率、死亡人数及死亡率等相关数据。
GHDx 数据库中的数据经过严格的质量审核和评估，具有很高的数据真实性和可信度。其中，关于我国人群疾病及相关数据的来源主要为我国疾病监测系统、我国肿瘤信息登记系统、孕产妇和儿童监测系统、传染病报告系统和我国死因报告系统等。
表 2-1 ARIMA(p, q)模型识别基本原则
2.2 研究方法
应用 Microsoft Excel 2013 软件对我国肝癌发病和死亡相关数据进行运算和描述性统计制图，通过 Joinpoint 4.7 软件进行 Joinpoint 回归分析，利用 SPSS26.0软件进行 ARIMA 时间序列分析，利用 Matlab 2019 软件进行 BP 神经网络模型建模及预测分析。
2.2.1 描述性分析
利用 Microsoft Excel 2013 软件对 The Global Health Date Exchange 数据库中导出的数据进行整理、简单运算、描述性统计制图，分别计算 1990-2019 年我国肝癌患者不同性别和各年龄段间的粗发病（死亡）率、标化发病（死亡）率、构成比、35～64 岁截缩发病（死亡）率、0～74 岁累积发病（死亡）率、死亡发病比（MIR）等统计指标。利用频数、率、比例和统计制图等描述性分析手段对 1999-2019 年我国肝癌发病及死亡的特征进行统计描述，纵向分析 1999-2019 年我国肝癌发病及死亡变化趋势。利用 SPSS 23.0 软件进行趋势性2 检验。
年龄-时期-队列模型[41]（age-period-cohort model，APC）是一种常见的流行病学统计分析模型，该模型可以从年龄、时期和出生队列三个维度评估其对结局变量产生的影响，已被广泛应用于肿瘤等疾病发病率和死亡率随时间的变化趋势分析[42]。其中年龄效应反映包括人口老龄化在内的年龄变化对发病率或死亡率改变的影响；时期效应是指因由于某一时期内某些客观因素的改变，如疾病筛查方式、诊疗手段、干预措施等的变化引起所有年龄段发病或死亡风险的变化；队列效应是指不同出生队列之间，人群暴露于某些疾病危险因素的程度不同而对发病率或死亡率的影响[43]。
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第三章 结果 .................................. 15
3.1 1990-2019 年我国肝癌发病情况 .................................... 15
3.1.1 粗发病率和标化发病率变化 ................... 15
3.1.2 35~64 岁截缩发病率和 0~74 岁累计发病率变化 .......................... 18
第四章 讨论 .................................... 51
4.1 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率现状 ...................................... 51
4.2 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率的 APC 和 AAPC ................. 53
4.3 1990-2019 年间我国肝癌发病和死亡的年龄-时期-队列效应 ................ 54
第五章 结论与建议 ............................... 59
5.1 结论 ................................ 59
5.2 建议 ........................................ 59
第四章 讨论
4.1 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率现状
1990-2019 年，我国肝癌全人群和男、女肝癌粗发病率分别为 16.35/10 万、23.65/10 万和 8.65/10 万，粗死亡率分别为 15.48/10 万、22.05/10 万和 8.56/10 万。30 年的数据研究结果表明，我国肝癌粗发病（死亡）率和标化发病（死亡）率总体均呈先升高后减低再缓慢升高的趋势。其中，1996-2006 年间我国肝癌粗发病率和粗死亡率呈现大幅度下降，这可能与我国卫生政策的不断改善有关，相关卫生政策的分析详见 4.3 小节（肝癌发病与死亡的时期风险）。而 2007 年以来，我国肝癌的粗发病率和粗死亡率呈现上升趋势，这与 GLOBOCAN 2012[62]和我国肿瘤防治研究办公室[63]对 2015 年我国肝癌发病数和死亡数升高的预测相吻合；以上近年来肝癌粗发病（死亡）率的上升可能主要是与男性肝癌患者和人口老龄化有密切关系[64]，同时这也与我国中老年人口增加而导致肿瘤发病率上升的总体趋势大体一致[65]，今后我国肝癌防控的重心要以降低老年人肝癌发病率和死亡率为主，重视老年人的肝癌筛查和预防。自 2012 年起，我国肝癌标化发病率也呈小幅上升趋势，这与启东 1973-2002 年的研究结果吻合[66]，除了可能与肝癌检测和诊断技术的不断发展使得肝癌检测灵敏度提高有关之外，与全世界范围内慢性肝病的病因变化引起肝癌病因和危险因素的变迁也有关[24]，慢性 HBV 肝硬化依旧是我国肝癌的最主要的病因，但近年来，酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等非传染性肝病占致肝癌发病的比例不断上升，肝癌的致病因素的变化越来越受到关注。 有研究表明[23]，随着时间推移，我国男性肝癌的疾病负担缓慢上升而女性呈稍下降趋势，这与本研究关于我国肝癌近些年发病和死亡的粗率呈上升趋势，但标化率上升幅度不大，甚至女性的标化发病率和死亡率略有下降的结果基本一致，这表明人口老龄化依旧是我国肝癌粗发病（死亡）率上升的重要因素，同时提示我国肝癌男女性别间的疾病负担差距将进一步扩大。
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第五章 结论与建议
5.1 结论与建议
（1）1990-2019 年间，我国肝癌防控取得了显著的成效，期间我国肝癌发病率和死亡率总体均呈现降低的趋势，但男女性别差异依旧显著，老年人肝癌发病率和死亡率仍高居不下。
（2）近 5 年来，我国肝癌的发病率和死亡率呈现小幅上升的趋势，人口老龄化和肝癌危险因素的变迁是其产生的重要因素。
（3）相对于 ARIMA 时间序列模型，BP 神经网络模型对 2020-2022 年我国肝癌标化发病率和标化死亡率预测的精度和效果更佳，预测结果显示，2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率将呈波动下降趋势。
（1）要持之以恒加强对肝癌的防控，不断降低我国肝癌发病率和死亡率。坚持开展新生儿乙肝疫苗的预防接种，控制黄曲霉毒素和微囊藻毒素摄入量，同时要注意加强对丙肝和非酒精性脂肪肝病等肝癌危险因素的预防。
（2）要重点关注近年来因人口老龄化和肝癌危险因素迁移等引起的我国肝癌发病率和死亡率的上升情况，加强肝癌的三级预防。开展肝癌防治知识的宣传普及和高危人群的行为干预，倡导健康的生活方式；加强肝癌的早诊早治工作，对高危人群开展早期筛查，针对肝癌高发地区，制订区域化防控策略，特别是加强肝癌早期病变的检出比例和病理诊断比例。要不断提高肝癌临床治疗效果，不断改善肝癌患者预后转归效果，提高患者生存率
（3）男性和老年人是肝癌防治的重点，要加强对男性和老年人的肝癌差异化防控举措，随着人口老龄化的吧不断加深，老年人口不断增加，我国肝癌的疾病负担依旧沉重。
参考文献（略）