前言
近 20 多年来，随着社会的快速发展，各类骨科外伤及腰腿痛的发生率不断攀升，特别我国人口老龄化趋势加剧。在采用外科手术治疗此类骨科病症的同时，外用中药复方所发挥的疗效也越来越重要，外用中药复方不仅在价格、缓解症状、安全方便、药物依赖性等方面优势明显，而且它是通过皮肤吸收给药，没有肝脏的“首过效应”及胃肠道消化液的破坏，提供可预定的、较长的作用时间；同时降低了药物的毒副作用，能维持相对稳定、持久的血药浓度，进而提高疗效，减少给药次数，方便给药。当现代制剂工艺与传统医药相结合的中药现代化悄然来临之际，中药外用贴剂发展的黄金时期也已经拉开了序幕。
凝胶膏剂--中药外用贴剂的典型代表，自 2010 年版《中国药典》后，它是指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后, 涂布于裱背材料上制得的外用制剂。近年来,随着医药化学工业的发展,新型高分子材料的出现,凝胶膏剂的基质组成更科学合理, 给药剂量准确、载药量大、使用方便等，已经悄然成为新型中药外用制剂中的“新宠”。与传统药物贴敷相比凝胶膏剂具有以下优点：（1）使用方便，可随时使用或停止药物治疗，较适用于各种原因不易口服给药的患者或口服给药作用不明显的病症；（2）凝胶膏剂基质载药量大与水溶性、脂溶性药物相容性好，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点，对主药稳定性无影响，无副作用，对皮肤无刺激和过敏反应，不在皮肤上残存；（3）凝胶膏剂的透气性对皮肤的黏着性好，患者可感觉清凉宜人，没有不舒适感；（4）可以反复揭扯和贴敷、不污染衣物、无残留，穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，在全身起作用。
中医经典理论指导下的中药复方制剂，在骨科外伤及腰腿痛的治疗发挥着不可替代的作用。“骨科外用粉”是昆明市中医医院院内制剂之一，具有活血消肿定痛，续筋接骨疗伤的功效。该方由大黄、黄柏、黄芩、重楼等 14 味药组成，具有改善症状快、疗效持续平稳，安全、价低等优点，多年来倍受广大患者的认可，取得较好疗效。但在药物剂型方面一直以药粉贴敷的形式提供给患者，剂型较单一，使用过程较为繁琐。随着国家对中成药产品质量的要求不断提高，为使这疗效确切的产品摆脱传统古老面貌，更符合现代社会和科技发展的需要，有必要运用先进成熟的新技术、新工艺、新剂型把传统的外用剂型进行改进，不仅能提升其技术含量，还能避免原有制剂中的不利因素，使产品在工艺、质量、剂型、安全和疗效等方面具备现代中药的内在特征和自主知识产权，实现由传统中药向现代中药的转变。现拟将该方进行挖掘、整理、优化、固定、剂型等相关研究，并进一步作出质量考察标准，将“骨科外用粉”以凝胶膏剂形式为临床提供一个有效的药物新剂型，从而更好的服务于患者；进而为下一步医院院内制剂的申报提供实验数据及研究基础。
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第一部分 实验研究
第一节 处方中各药味化学成分及药理作用
1.1 大黄
本品为廖科植物药用大黄（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根茎。气清香，味苦而微涩，嚼之粘牙，有沙粒感。大黄用途广泛，主要有逐瘀通经，泻热通肠、凉血解毒的功效[1]。用于治疗积滞腹痛、实热便秘、湿热黄疸、泻痢不爽等疾病。现代药理及临床研究结果表明: 大黄具有泻下、利胆、降血压、消炎、保肝、降血脂、抗感染、健胃、强心、调节免疫、清除体内氧自由基等诸多作用[2]。
1.2 黄柏
本品为芸香科黄柏属植物黄树皮（Phellodendron chinense Schneid）干燥的树皮。黄柏味苦性寒，归膀胱、肾经，具有泻火除蒸,清热燥湿,解毒疗疮等功效[1]。临床上主要用于治疗带下、热淋、湿热泻痢、黄疽、痔漏、盗汗、骨蒸劳热、遗精、风疹疹痒及疮疡后伤口感染属阳证者[8]。黄柏含有生物碱类、黄酮类、酚类、菇类等多种化学成分,具有免疫抑制、降血压、降血糖等多方面的药理作用,现代临床上主要应用于治疗黄疽型肝炎、治疗细菌性痢疾、治疗慢性糖尿病等症[9]。
1.2.1 化学成分
生物碱类化合物是黄柏中主要有效成分,其中有原小果碱类生物碱,如小果碱、药根碱、巴马亭、小果红碱、四氢药根碱、黄柏碱、四氢小果碱、四氢掌叶防己碱、氧化小果碱。黄酮类化合物主要有黄柏苷、去氢黄柏苷、黄柏新苷、异黄柏苷、去氢异黄柏苷、黄酮金丝桃等黄酮类成分[10]。酚类衍生物主要有丁香苷、3-O-阿魏酞奎尼酸、3-O-阿魏酞奎尼酸甲醋、5-O-阿魏酞奎尼酸甲醋、关黄柏内醋 A、关黄柏内醋 B、关黄柏酞胺 A、松柏普[10]等。还有萜类、内酯类、甾醇类以及其他类化合物。
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第二节 剂型选择及工艺路线设计
原“骨科外用粉”是直接将药物混合后粉碎再加入一定量的乙醇，使用时用纱布裹住涂敷在患处，此法工艺简单，但携带极不方便，且易污染衣物，疗效发挥受限；为克服原剂型的缺陷，本课题拟将其改制为凝胶膏剂，凝胶膏剂不仅克服了以上缺点，且使用方便，贴敷舒适，患者依从性好。原拟将处方中各药味分三部分进行提取：水提部分、醇提部分和挥发油提取部分。水提部分（白及、白芷、冬青叶、甘草）；醇提部分（大黄、黄柏、黄芩、重楼、天花粉）；挥发油提取部分（五香血藤、叶上花、叶下花、乳香、没药），最终三部分以浸膏和挥发油的形式加入凝胶膏剂基质中，但考虑到提取后的药物浸膏及挥发油与原“骨科外用粉”疗效相比所造成的疗效不确定性以及多次提取在制剂成型过程中质量的难控性和不稳定性，所以综合考虑，最终确定为药物以细粉的形式加入凝胶膏剂基质中，制成骨科外用凝胶膏剂。具体路线按以下工艺流程图进行（见图1-1）。
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第二部分 骨科外用凝胶膏剂的质量标准研究.......................- 35 -
1 仪器与试药..................................................- 35 -
2 方法与结果.................................................- 36 -
3 检查项目...................................................- 49 -
4 含量测定.....................................................- 51 -
5 质量标准草案................................................. - 60 -
结论........................................................- 65 -
第二部分 骨科外用凝胶膏剂的质量标准研究
为了对骨科外用凝胶膏剂质量的有效控制，确保临床用药的有效安全，我们对凝胶膏剂进行了质量控制研究，主要考察骨科外用凝胶膏剂中有效成分的定性鉴别和定量鉴别。
1 仪器与试药
WFH-203B 暗箱式紫外分析仪（上海驰唐电子有限公司）；AgiLent 1100 高效液相色谱仪（自动进样器、DAD 检测器、恒温柱温箱），色谱柱 DiKma C18-EP(4.6×250，5μm)，BP-211D 型电子分析天平（德国 Sartorius）；小型粉碎机（XTP-500A 浙江永康市红太阳机电有限公司）
骨科外用凝胶膏剂（小试批号：150411、150415、150421），大黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号:110758-200101）；大黄酚对照品（中国药品生物制品检定所，批号:110796-200514）；大黄对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:120984-201202）；黄柏对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:12510-201105）；白及对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:121262-201104）；白芷对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:12045-201309）；毛冬青对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:121140-201004）；黄芩对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:120955-201008）；重楼对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:121157-201003）；黄芩苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号:110715-201318）；盐酸黄柏碱对照品（中国食品药品检定研究院，批号:111895-201504）；重楼苷Ⅰ对照品（中国食品药品检定研究院，批号:121157-201003）；重楼苷Ⅱ对照品（中国食品药品检定研究院，批号:111591-200402）；天花粉对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:121361-201102）；甘草对照药材（中国食品药品检定研究院，批号:120904-201318）；水为纯化水，其余均为分析纯。
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结论
本课题以临床上治疗闭合性骨病，跌打肿痛、强筋壮骨效果较好的处方制备骨科外用凝胶膏剂，对凝胶膏剂的制备工艺、质量标准及稳定性进行考察。
1.骨科外用凝胶膏剂的制备工艺中，分别对骨科外用凝胶膏剂的处方及制备工艺进行了筛选和优化。通过单因素试验及正交试验，以凝胶膏剂初黏力、持黏力、综合感官为考察指标，考察了处方工艺和制备工艺，确定最佳制备工艺：NP-700:PVP-K90:水:甘油:丙二醇:3%卡波姆:酒石酸:Al(OH)3=0.5:0.4:3:3:2:2:0.1:0.15，再加入10%基质重量的药粉，按一定顺序均匀混合，涂布于无纺布，室温放置干燥，盖上聚乙烯塑料薄膜，即得骨科外用凝胶膏剂所得凝胶膏剂符合中国药典 2015 版项下各项指标的要求。
2.骨科外用凝胶膏剂的质量标准研究中，以定性鉴别、性状、含量测定、精密度和稳定性为研究内容建立了骨科外用凝胶膏剂的质量标准。
（1）建立了处方中大黄、黄柏、黄芩、白及、白芷、毛冬青、重楼的薄层定性鉴别方法，经验证阴性无干扰，在对照品及对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点。
（2）叶上花、叶下花、五香血藤由于属于地方民族药，未能找到对照品或对照药材，乳香、没药的鉴别由于条件限制，未作研究和考察，在天花粉和甘草的薄层鉴别中，曾尝试过多种方法，反复调整展开剂的组成与配比，均未找到专属的鉴别方法及消除干扰的途径，效果皆不是很理想，故暂不列入质量标准正文；由于处方中药味较多，成分复杂，未作显微鉴别，有待进一步研究。
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参考文献（略）