第一章 绪论
1.1 靶向抗癌药物简述
癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤（Malignant Neoplasm），是由控制细胞生长的增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周围正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分，大量消耗人体的营养物质，从而导致患者消瘦、无力、贫血、食欲不振以及脏器功能严重受损。
随着环境污染的加重和人们生活压力的加大，癌症日益成为严重威胁人类健康的疾病。目前全世界每年死于癌症的患者多达 700 万以上，癌症已成为仅次于心血管病的第二大杀手。进入 21 世纪，肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤的发病率仍在不断增加。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010 年癌症报告》显示，今后 20 年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。这份报告预测，从 2008 年至 2030 年，全球新增癌症患者人数将由每年的 1240 万增至 2640 万。如何攻克癌症一直是世界关注的研究课题。
癌症的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗等，其中化学药物治疗在癌症的治疗中占着举足轻重的地位。目前，临床上常用的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于 DNA、RNA 和微管蛋白等与细胞生死攸关的组分，具有难以避免的毒副作用强、选择性差、易产生耐药性等缺点，这已成为肿瘤化学药物治疗法失败的主要原因。进入二十一世纪以来，随着靶向抗癌药物的出现，癌症治疗迈上一个新的台阶。与传统的细胞毒类药物不同，靶向抗癌药物对正常细胞很少表达或不表达，而主要针对在肿瘤细胞生长、增殖过程中存在的某些特异性分子或结构位点（即靶点）表达，故可以特异性地作用于肿瘤细胞。靶向抗癌药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，提高药效的同时，还可以有效降低其对正常组织的毒副作用。很多学者认为，不断地研究及开发靶向抗癌药物将会是未来肿瘤治疗发展的主要方向。
1.2 微胶囊技术简述
微胶囊技术是一种利用成膜材料（壁材）把液体或固体（芯材）包覆成微小颗粒的技术，作为微胶囊壁材的一般是天然或合成的高分子材料。这种技术从上个世纪 50年代兴起，目前已经得到了广泛的应用并展现出良好的发展前景。美国在这一技术的发展过程中始终保持着领先的地位，而日本也在该技术上取得了长足的进展。我国在微胶囊技术方面的研究起步较晚，但在无碳复写纸、农药、医药、食品、化妆品等方面已经有了较深入的研究并取得了广泛的应用。
第二章 4-苯胺喹唑啉衍生物的合成..........19
2.1 实验部分 ..................... 19
2.2 结果与讨论 .................. 27
第三章 药物微胶囊化研究.............70
3.1 实验部分 .......................70
3.2 结果与分析 ..............74
结 论........................88
参考文献.....................90
结 论
1、首先以 4-氯-6-碘喹唑啉与 3-氯-4-甲氧基苯胺为原料，在中和剂三乙胺存在的条件下，制备了 4-苯胺喹唑啉衍生物 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，产率 82%；然后以 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉、3-氨基苯硼酸水合物或 3-氨基甲酰苯硼酸、3-氰基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸、4-三氟甲氧基苯硼酸、呋喃-2-硼酸和 5-甲醛基呋喃-2-硼酸为原料，以醋酸钯/三苯基磷为催化剂，在中和剂碳酸钠或三乙胺存在的条件下，制备了 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氨基甲酰苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氰基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉和 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲醛基呋喃-2-基)喹唑啉等七种 4-苯胺喹唑啉衍生物，其产率分别为 60%、64%、60%、61%、66%、60%和 56%；最后以 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、乙酸酐或三氟乙酸酐、马来酸酐为原料，在中和剂三乙胺存在的条件下，制备了 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉和 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-单马来酰胺基苯基)喹唑啉等三种含酰胺基的 4-苯胺喹唑啉衍生物，其产率分别为 86%、90%和 82%。对上述 11 种 4-苯胺喹唑啉衍生物的分离和纯化条件进行了摸索，得出了较好的纯化和分离条件，所得化合物的分子结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析等表征技术证实与设计的结构相符。
2、采用 MTT 比色法，测量了 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉和 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲醛基呋喃-2-基)喹唑啉在不同浓度下对鼻咽癌细胞株 CNE2，肺癌细胞株 A549，人体正常细胞 293细胞株作用 72h 后细胞存活率，结果表明 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉和 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲醛基呋喃-2-基)喹唑啉对三种细胞株的增殖均具有明显的抑制作用，不具备选择性，而 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉对两种癌细胞株的增殖具有一定的抑制作用，而对人体正常细胞 293 细胞株没有明显的抑制作用，具有一定的选择性，杀死癌细胞的同时对正常细胞影响较小；同时采用 MTT 比色法，测量了 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-三氟乙酰胺基苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-单马来酰胺基苯基)喹唑啉 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氨基甲酰苯基)喹唑啉、4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氰基苯基)喹唑啉和 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉七种 4-苯胺喹唑啉衍生物对肺腺癌细胞株 A549、胃癌细胞株 SGC7901 和肝癌细胞株 Bel-7402 作用 36h 后的 IC50 值，结果表明七种化合物对这三种癌细胞株均具有一定的抗癌活性，尤其对于胃癌细胞株SGC7901 的抑制活性较好，其中 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉的抗癌活性最佳，对多种癌细胞株的 IC50 均在 0.05-0.125mM 范围，具有被进一步开发成抗癌药物的潜质。
3、以乙基纤维素为壁材，对比了以 O1/O2型溶剂挥发法和 O/W 型溶剂扩散挥发法所制备的乙基纤维素包覆 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉微胶囊，通过 SEM 直观分析，发现采用 O/W 型溶剂扩散挥发法制备的微胶囊球形圆整、基本不粘结、且大小均一，说明该系列化合物的物性适用于此方法制备微胶囊；通过正交设计试验分析了搅拌速度、芯材壁材质量比、搅拌时间三种工艺因素对于制备乙基纤维素包覆 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉微胶囊的影响，结果表明其影响的重要性次序为搅拌时间>芯材壁材质量比>搅拌速度。当搅拌速度为 1700rpm，芯材壁材质量比为 1:6，搅拌时间为3h 时，制备的微胶囊形貌、粒径分布、分散状态最佳。经 FT-IR 测试手段证明，乙基纤维素成功包覆 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，制备了载药微胶囊。
4、以乙基纤维素为壁材，采用 O/W 型溶剂扩散挥发法，在不同搅拌速度、芯材壁材质量比的条件下制备了乙基纤维素包覆 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉微胶囊，经 FT-IR 测试手段证明，乙基纤维素成功包覆 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉，制备了载药微胶囊。通过研究表明，当搅拌速度为 800rpm，芯材壁材质量比为 1:3 时，制备的微胶囊的形貌、粒径分布、聚集状态最佳并具有较高的包封率与载药量，分别达到 61.18%和 15.29%。体外缓释的研究表明，该种微胶囊在模拟胃液中具有良好的缓释效果，72h 内其缓释度超过 90%，两个小时内其缓释度接近 65%。